Perfil metabólico da resposta endocelular de promastigotas de Leishmana amazonensis à miltefosina

Abstract

De acordo com a Organização Mundial da Saúde (OMS), a leishmaniose é uma das doenças tropicais mais negligenciadas, juntamente com a doença de chagas, malária, dengue, tuberculose e hanseníase, afetando mais de 1 bilhão de pessoas globalmente. Especificamente, a Leishmaniose está presente em mais de 99 países, principalmente em regiões tropicais, subtropicais e mediterrâneas, impactando de forma significativa a saúde de populações economicamente desfavorecidas. No tratamento da leishmaniose, empregam-se principalmente antimoniais pentavalentes, anfotericina B, pentamidina e, mais recentemente, a miltefosina, primeiro fármaco oral aprovado para a doença, embora seu uso seja limitado por efeitos adversos e resistência. Além disso, seus mecanismos fisiopatológicos ainda são pouco compreendidos em nível molecular, o que dificulta o processo de descobrimento de novos fármacos e o elucidar de seus mecanismos de ação. Nesse contexto, a metabolômica emerge, sendo capaz de investigar mudanças no metabolismo de organismos sob diferentes influências genéticas, e/ou patológicas. Nesse estudo, buscamos compreender, por meio da análise de perfis metabólicos e seu espaço químico a eles associado, a resposta de fármaco no organismo-alvo biológico, identificando potencialmente alterações em rotas metabólicas associadas ao patógeno. Como estudo piloto, investigamos como o perfil metabólico de L. amazonensis foi alterado com a presença de miltefosina, por meio de cromatografia líquida acoplada à espectrometria de massas. Os resultados revelaram perfis metabólicos distintos para cada tratamento, sugerindo que essa abordagem é importante para o entendimento de mudanças específicas no metabolismo do parasita e para a compreensão de possíveis rotas envolvidas no mecanismo de ação do fármaco.

According to the World Health Organization, leishmaniasis is classified among the neglected tropical diseases, together with Chagas disease, malaria, dengue, tuberculosis and leprosy, affecting more than 1 billion people worldwide. It is present in more than 99 countries, mainly in tropical, subtropical and Mediterranean regions, and has a disproportionate impact on the health of economically disadvantaged populations. In clinical practice, leishmaniasis is mainly treated with pentavalent antimonials, amphotericin B (including liposomal formulations), pentamidine and, more recently, miltefosine, the first orally available drug approved for the disease; however, its use is still limited by adverse effects and the emergence of resistant strains. Furthermore, the physiopathological mechanisms of leishmaniasis remain poorly understood at the molecular level, which hampers both drug discovery and the clarification of drug mechanisms of action. In this context, metabolomics has emerged as a powerful tool to investigate changes in the metabolism of organisms under different genetic and/or pathological influences. In this study, we aimed to understand, through the analysis of metabolic profiles and their associated chemical space, how a drug perturbs its biological target, potentially revealing alterations in metabolic pathways associated with the pathogen. In this pilot investigation, we evaluated how the metabolic profile of L. amazonensis is altered in the presence of miltefosine using liquid chromatography coupled to mass spectrometry. The results revealed distinct metabolic profiles for each treatment, suggesting that metabolomics is an important tool for elucidating specific changes in parasite metabolism and for advancing the understanding of the possible pathways involved in the drug’s mechanism of action.