Síntese e atividade contra Helicobacter pylori de 4-hidroxicordoína e seus análogos

Abstract

A 4-hidroxicordoína (1) é uma O-isoprenilchalcona natural com poucas descrições sobre sua síntese e atividades farmacológicas. No presente trabalho, 1 foi sintetizada em quatro etapas, com um rendimento global de 37%. Onze análogos de 1 foram sintetizados em duas etapas com rendimentos globais que variaram de 16 a 54%. As das substâncias foram determinadas por meio de análise espectrais de Ressonância Magnética Nuclear. Todas as chalconas foram avaliadas contra Helicobacter pylori, utilizando o método de microdiluição em caldo, o qual estabeleceu os valores de Concentração Inibitória Mínima (CIM). A substância 1 e seu análogo inédito 6 (3-hidroxicordoína) demonstraram valores de CIM de 62,5 µg mL-1 e 125 µg mL-1, respectivamente. Os dados preliminares de relação estrutura-atividade indicaram que a presença e a posição da hidroxila no anel B são essenciais para a atividade contra H. pylori. Adicionalmente, as substâncias 1 e 6 foram testadas contra um painel de bactérias Grampositivas e Gram-negativas. A substância 1 mostrou-se não foi ativa com CIM > 400 µg mL-1. A substância 6 exibiu valor de CIM igual a 400 µg mL-1 contra Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis e Enterococcus faecalis. As previsões in silico, utilizando SwissADME® sugeriram que 1 e 6 não violaram as regras de Lipinski, Ghose, Veber, Egan e Muegge, evidenciando suas propriedades drug-likeness. Em suma, a síntese e bioatividade de 1 e 6 corroboram o potencial de produtos naturais inexplorados para a descoberta de agentes antibacterianos novos.

4-Hydroxycordoin (1) is a natural O-isoprenylchalcone with few descriptions on its synthesis and pharmacological activities. In this work, 1 was synthesized in four steps with an overall yield of 37%. Eleven analogs of 1 were synthesized in two steps with overall yields from 16% to 54%. Structures of compounds were determined by Nuclear Magnetic Resonance spectral data analyses. All chalcones were evaluated against Helicobacter pylori, using broth microdilution method, which established the values of Minimum Inhibitory Concentration (MIC). Compound 1 and its new analog 6 (3-hydroxycordoin) displayed MIC values of 62.5 µg mL-1 e 125 µg mL-1, respectively. Preliminary structure-activity relationships indicated that the presence and position of hydroxyl on ring B are crucial for the activity against H. pylori. In addition, compounds 1 and 6 were tested against a panel of Gram-positive and Gram-negative species. Compound 1 was not active with MIC > 400 µg mL-1. Compound 6 presented MIC value of 400 µg mL-1 against Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis e Enterococcus faecalis. In silico predictions by SwissADME® suggested that 1 e 6 did not violate Lipinski’s, Ghose’s Veber’s, Egan’s and Muegge’s rules, evidencing their drug-likeness properties. In brief, the synthesis and bioactivity evaluation of 1 and 6 corroborate the potential of unexplored natural products for the discovery of new antibacterial agents.