Farmacocinética do efavirenz administrado na forma de micropartículas inorgânicas em coelhos

Abstract

Um dos esquemas iniciais da terapia antirretroviral (TARV) da AIDS envolve a administração da associação tenofovir (TDF), lamivudina (3TC) e efavirenz (EFV). O EFV pertence à classe II no Sistema de Classificação Biofarmacêutica e apresenta perfil interindividual variável de biodisponibilidade em humanos devido à influência de fatores como solubilidade aquosa e taxa de dissolução. Esta biodisponibilidade errática contribui para a variabilidade de resposta ao tratamento da doença, o que ressalta a importância do desenvolvimento de formulações que proporcionem o processo de absorção menos susceptível às características interindividuais e mais reprodutíveis em termos de concentrações plasmáticas. Fontes et al. (2016) propuseram a aplicação de hidróxidos duplos lamelares (HDL) como excipientes funcionais em micropartículas inorgânicas para otimizar a taxa de dissolução do EFV, com expectativas de redução da dose e a frequência das administrações, além de diminuição do risco de efeitos adversos por minimização da variabilidade das concentrações plasmáticas. A avaliação do perfil farmacocinético do EFV veiculado pelo sistema HDL proposto em modelo animal é uma importante etapa para propor estudos clínicos. No presente trabalho foi desenvolvido e validado um método bioanalítico para a determinação de EFV em plasma por UPLC e o método foi aplicado na avaliação da disposição cinética do fármaco administrado em coelhos albinos machos neozelandeses (2,5 - 3,8 kg). Os animais receberam o fármaco em dose única (n=7 por grupo) por administração intravenosa bolus [grupo I - 2,7 mg/kg do insumo farmacêutico ativo (IFA) do EFV] e por administração oral na forma de cápsulas [grupo II – IFA do EFV (50 mg); grupo III – EFV (50 mg) veiculado pelo HDL; grupo IV – associação EFV-IFA/TNF/3TC (50 mg, 25 mg e 25 mg, respectivamente); grupo V – associação EFV-HDL/TNF/3TC (50 mg, 25 mg e 25 mg, respectivamente)]. A biodisponibilidade do EFV para o modelo animal foi elevada (100%), o que pode estar relacionado com a elevada taxa de secreção biliar do modelo animal, que minimiza os problemas de solubilidade do ativo. Em todos os grupos que receberam o EFV por via oral foi observada alta variabilidade nas concentrações plasmáticas. A análise farmacocinética não apontou diferenças significativas entre os parâmetros do EFV quando administrado com ou sem HDL, administrado isoladamente ou em associação, sugerindo que não há vantagens na utilização do sistema para a veiculação deste ativo. No entanto, é possível que a investigação em outro modelo animal, como macacos, que apresentam similaridade de secreção biliar com o homem, evidencie benefícios suficientes sobre a solubilidade, como demonstrado nos estudos in vitro, que tornem o sistema promissor para a continuidade do desenvolvimento do produto farmacêutico.