Desenvolvimento da biotecnologia aplicada ao carcinoma prostático com a utilização de nanopartículas carreadoras do quimioterápico docetaxel associado ao treinamento físico aeróbio

Abstract

O câncer de próstata (PCa) está entre as neoplasias mais incidentes na população masculina e sua progressão envolve alterações metabólicas, inflamatórias, oxidativas e moleculares associadas ao remodelamento tumoral. Assim, a presente tese investigou os efeitos do treinamento físico aeróbio e da nanoemulsão lipídica de baixa densidade carreando docetaxel (LDE-DTX), aplicados de forma isolada ou associada, sobre parâmetros relacionados ao câncer de próstata experimental. Foram utilizados 60 ratos machos da linhagem Sprague-Dawley, todos os animais receberam uma dose única (65 mg/kg) do carcinógeno 7,12-dimetilbenz(a)antraceno, DMBA, e posteriormente os animais foram divididos nos respectivos grupos: PC: os animais receberam dose única do carcinógeno DMBA; PC+EX: receberam a dose única do DMBA e realizou treinamento físico aeróbio por 8 semanas; PC+LDE-DTX: receberam a dose única do DMBA, e receberam 6 doses de docetaxel (DTX) sendo 2mg/kg por animal; PC+LDE-DTX+EX: receberam a dose única do DMBA, realizou treinamento físico aeróbio por 8 semanas, concomitante a 6 doses do docetaxel (DTX) sendo 2mg/kg por animal. Os resultados demonstraram que o treinamento físico aeróbio reduziu peso corporal, gordura corporal, peso prostático e volume tumoral, além de melhorar parâmetros metabólicos relacionados à glicemia, colesterol e triglicerídeos. O treinamento físico também promoveu modulação do estresse oxidativo sistêmico e prostático, reduzindo TBARS e proteínas carboniladas, além de aumentar defesas antioxidantes associadas à SOD, CAT e GSS. Paralelamente, foram observadas alterações histopatológicas importantes, incluindo redução da proliferação celular, diminuição da expressão de Ki-67, receptor de andrógeno (AR), NFκB, IL-6, TNF-α e mastócitos, acompanhadas pelo aumento de IL-10 e modulação de proteínas relacionadas à apoptose. A associação entre treinamento físico e LDE-DTX potencializou efeitos antitumorais relevantes, promovendo aumento da captação prostática da nanoemulsão e modulação de vias oncogênicas relacionadas à progressão tumoral prostática, incluindo PI3K/AKT/mTOR, RAS/MAPK/ERK e WNT/β-catenina. Também foram observadas alterações envolvendo HER2, STAT1, VEGF, HIF-1α, PDK1 e microRNAs circulantes associados ao câncer de próstata. Em conjunto, os achados demonstram que o treinamento físico aeróbio associado à LDE-docetaxel (LDEDTX+EX) promovem efeitos antitumorais relevantes no câncer de próstata experimental.

Prostate cancer (PCa) is among the most prevalent malignancies affecting the male population, and its progression involves metabolic, inflammatory, oxidative, and molecular alterations associated with tumor remodeling. Therefore, the present thesis investigated the effects of aerobic physical exercise and low-density lipid nanoemulsion carrying docetaxel (LDE-DTX), applied either alone or in combination, on parameters related to experimental prostate cancer. Eighty male Sprague-Dawley rats were used; all animals received a single dose (65 mg/kg) of the carcinogen 7,12dimethylbenz(a)anthracene (DMBA) and were subsequently divided into the following groups: PC (animals received a single dose of the carcinogen DMBA); PC+EX (received a single dose of DMBA and underwent aerobic physical training for 8 weeks); PC+LDEDTX (received a single dose of DMBA and six doses of docetaxel (DTX) at 2 mg/kg per animal); and PC+LDE-DTX+EX (received a single dose of DMBA and underwent aerobic physical training for 8 weeks, concurrently with six doses of docetaxel (DTX) at 2 mg/kg per animal). The results demonstrated that aerobic physical exercise reduced body weight, total fat mass, prostate weight, and tumor volume, in addition to improving metabolic parameters related to glucose, cholesterol, and triglycerides. Physical training also promoted modulation of systemic and prostatic oxidative stress, reducing TBARS and carbonylated proteins while increasing antioxidant defenses associated with SOD, CAT, and GSS. Furthermore, important histopathological alterations were observed, including reduced cell proliferation, decreased expression of Ki-67, androgen receptor (AR), NF-κB, IL-6, TNF-α, and mast cells, accompanied by increased IL-10 levels and modulation of apoptosis-related proteins. The association between physical exercise and LDE-DTX potentiated relevant antitumor effects by increasing prostatic uptake of the nanoemulsion and modulating oncogenic signaling pathways related to prostate tumor progression, including PI3K/AKT/mTOR, RAS/MAPK/ERK, and WNT/β-catenin. Alterations involving HER2, STAT1, VEGF, HIF-1α, PDK1, and circulating microRNAs associated with prostate cancer were also observed. Collectively, these findings demonstrate that aerobic physical exercise associated with LDE-docetaxel (LDEDTX+EX) promotes relevant antitumor effects in experimental prostate cancer.