Avaliação da funcionalidade e capacidade reparativa de um hidrogel de poli (N-vinilcaprolactama) (PNVCL) associado com liberação prolongada de rosuvastatina como manejo de osteonecroses dos ossos gnáticos relacionados a fármacos antirreabsortivos: estudo in vitro e in vivo

Abstract

A osteonecrose relacionada a medicamentos antirreabsortivos (MRONJ) é caracterizada principalmente por osso exposto na cavidade bucal por mais de 8 semanas sem cicatrização em pacientes que fazem uso de medicamentos antirreabsortivos sem histórico de radioterapia. Nesse contexto, o uso de antirreabsortivos provoca uma remodelação óssea deficiente, vascularização reduzida, facilidade de infecções oportunistas e dificuldade de reparo tecidual. Assim, o objetivo deste trabalho, in vitro e in vivo, foi avaliar o efeito modulatório de um hidrogel termossensível de poli (N-vinilcaprolactama) (PNVCL) com rosuvastatina, na prevenção de MRONJ após exodontia em ratas senescentes. Para estabelecer a concentração mais adequada da rosuvastatina, foi realizado um experimento piloto da liberação do medicamento, a temperatura de 37 °C, em períodos de 1, 3, 7, 14, 21 e 28 dias, sendo determinado o uso da concentração de 2,5mg. Em seguida, foram analisados os parâmetros de degradação e grau de intumescência do hidrogel com e sem a medicação. Para o estudo in vivo, foram utilizadas 18 ratas Wistar com 12 meses, que inicialmente foram submetidas a ovariectomia bilateral. Após 2 meses, foi realizado no dia -1 a colocação da ligadura de algodão ao redor do primeiro molar inferior esquerdo, para indução de periodontite. As aplicações de Zoledronato tiveram início no dia 0, sendo realizadas a cada 3 dias durante 7 semanas, com uma dose de 100 μg/kg. Após 3 semanas da colocação da ligadura foi feita a exodontia do primeiro molar inferior esquerdo. Todas essas etapas foram iguais para todos os animais. No momento da exodontia o alvéolo do grupo BC foi preenchido apenas por coágulo sanguíneo, o grupo PNVCL pelo hidrogel de PNVCL e o grupo PNVCL + RS recebeu o hidrogel associado com a rosuvastatina. Após 28 dias, todos os animais foram eutanasiados e as amostras coletadas para análise com microtomografia computadorizada e análise histomorfométrica. Dentre os grupos experimentais o grupo PNVCL + RS foi o que apresentou melhor reparo tecidual com tecido gengival mais espesso e maior neoformação óssea quando comparado com os demais grupos, o PNVCL apresentou formação óssea reduzida e presença de tecido conjuntivo pouco organizada e o BC apresentou osso exposto e presença de restos necróticos. Portanto, o hidrogel se mostrou um carreador adequado e a medicação promoveu melhores parâmetros reparacionais, sendo justificado novos estudos explorando seu efeito benéfico na MRONJ.

Medication-related osteonecrosis of the jaw (MRONJ) is mainly characterized by exposed bone in the oral cavity for more than 8 weeks without healing in patients who use anti-resorptive medications without a history of radiotherapy. In this context, the use of anti-resorptive agents leads to deficient bone remodeling, reduced vascularization, increased susceptibility to opportunistic infections, and difficulty in tissue repair. Thus, the objective of this work, both in vitro and in vivo, was to assess the modulatory effect of a thermosensitive hydrogel of poly(N-vinylcaprolactam) (PNVCL) with rosuvastatin in the prevention of MRONJ after tooth extraction in senescent rats. To establish the most appropriate concentration of rosuvastatin, a pilot experiment was conducted for the release of the medication at a temperature of 37 °C, for periods of 1, 3, 7, 14, 21, and 28 days, determining the use of a concentration of 2.5mg. Subsequently, the degradation parameters and swelling degree of the hydrogel with and without medication were analyzed. For the in vivo study, 18 Wistar rats aged 12 months were used, which were initially subjected to bilateral ovariectomy. After 2 months, on day -1, a cotton ligature was placed around the left lower first molar to induce periodontitis. The applications of Zoledronate began on day 0, administered every 3 days for 7 weeks, with a dose of 100 μg/kg. After 3 weeks of placing the ligature, the extraction of the lower left first molar was performed. All these steps were the same for all animals. At the time of extraction, the alveolus of the BC group was filled only with blood clot, the PNVCL group with PNVCL hydrogel, and the PNVCL + RS group received hydrogel associated with rosuvastatin. After 28 days, all animals were euthanized and samples were collected for analysis using micro-computed tomography and histomorphometric analysis. Among the experimental groups, the PNVCL + RS group showed the best tissue repair with thicker gingival tissue and greater bone neoformation when compared to the other groups; the PNVCL group showed reduced bone formation and presence of poorly organized connective tissue, while the BC group displayed exposed bone and presence of necrotic debris. Therefore, the hydrogel proved to be an appropriate carrier and the medication promoted better reparative parameters, justifying further studies exploring its beneficial effect on MRONJ.