Potencial antifibrótico de substâncias bioativas vegetais: viabilidade celular e atividade funcional de fibroblastos pulmonares humanos

Abstract

A paracoccidioidomicose (PCM) é micose sistêmica causada por fungos do gênero Paracoccidioides; suas principais formas clínicas são aguda/subaguda e crônica (FC). Apesar do tratamento antifúngico ser eficaz, a maioria dos paciente com a FC da doença apresentam sequelas, incluindo fibrose pulmonar. Sabe-se que o estabelecimento da fibrose na PCM é um processo precoce e sua relação com o tratamento antifúngico não é bem esclarecido. As plantas possuem o chamado metabolismo secundário e, portanto, são utilizadas para fins terapêuticos desde os primórdios. Portanto, o objetivo deste estudo foi identificar novos candidatos terapêuticos com propriedades anti-fibróticas frente a fibroblastos pulmonares humanos a partir de espécies do gênero Piper, Peperomia, Davilla, Eugenia e Silybum. Além de avaliar o efeito da associação da silimarina ao antifúngico cotrimoxazol (CMX) em modelo experimental murino da PCM. Nossos resultados demonstraram potencial pró-fibrótico das espécies Piper aduncum, Piper gaudichaudianum e Piper arboreum, induzindo maior produção de pró-colágeno I em fibroblastos pulmonares humanos. Entretanto, o alcaloide/amida comumente isolado do gênero Piper, a piplartina, apresentou potencial anti-fibrótico, reprimindo a produção de pró-colageno 1. Além de verificarmos que a associação da silimarina e CMX exibe um potencial antifibrótico e uma resposta pró Th1. Por outro lado, a silibinina isolada, componente majoritário da silimarina, não apresentou diferença quanto a produção de pró-colágeno 1. Nossos resultados são promissores, uma vez que demonstram pela primeira vez o efeito protetor da piplartina na fibrose pulmonar e o uso da combinação terapêutica silimarina e CMX no tratamento da PCM pulmonar.

Paracoccidioidomycosis (PCM) is systemic mycosis caused by fungi of the genus Paracoccidioides; its main clinical forms are acute/subacute and chronic (CF). Although antifungal therapy is effective, most patients with CF suffer from sequelae, including pulmonary fibrosis. It is known that the establishment of fibrosis in PCM is an early process and its relation to antifungal treatment is not well understood. Plants have the secondary metabolism and have been used for therapeutic purposes since the earliest. In this context, the present study aims to identify new therapeutic candidates with antifibrotic properties against human pulmonary fibroblasts from species of the genus Piper, Peperomia, Davilla and Eugenia. In addition to evaluating the effect of silimarine in association with CMX in murine experimental model of PCM. Our results demonstrated the pro-fibrotic potential of the species P. aduncum, P. gaudichaudianum and P. arboreum, inducing greater pro-collagen I production in human lung fibroblasts. However, the compound isolated piplartine presented antifibrotic potential, upregulating the production of pro-collagen 1. In addition, we find that the association of silymarin the herbal antifungal CMX demonstrated antifibrotic potential and a response pro Th1. However, isolated silibinin does not presented difference of production of pro-collagen 1. Our results are promising, as they demonstrate for the first time the protective effect of piplartine on pulmonary fibrosis and the use of the therapeutic combination silymarin and CMX in the treatment of pulmonary PCM.