Influência da suplementação de ácidos graxos ômega-3 no metabolismo celular hepático em ratos tratados cronicamente com doxorrubicina

Abstract

Introdução: A doxorrubicina é um quimioterápico altamente efetivo contra diversos tipos de câncer, porém apresenta efeitos colaterais sistêmicos graves, como a hepatotoxicidade. Um dos mecanismos envolvidos na lesão hepática é a disfunção mitocondrial, que é acompanhada de aumento do estresse oxidativo, dislipidemia e hiperglicemia. Os ácidos graxos ômega-3 são capazes de reduzir a deposição de gordura no fígado e possuem efeitos anti-inflamatórios, o que poderia contribuir para a prevenção da doença hepática. Entretanto, é desconhecido o seu efeito no metabolismo celular e na biogênese mitocondrial hepática em animais tratados com doxorrubicina. Objetivo: Avaliar a influência da suplementação de ácidos graxos ômega-3 na hepatotoxicidade induzida pela doxorrubicina em ratos. Material e Métodos: Foram utilizados ratos Wistar machos (n=48); alocados em 4 grupos: controle (C), administração de ácidos graxos ômega-3 (W), administração de doxorrubicina (D) e administração de doxorrubicina + ácidos graxos ômega-3 (DW). Os ácidos graxos ômega-3 (400 mg/kg/dia) foram administrados via gavagem por 6 semanas. Após 2 semanas do início da administração de ácidos graxos ômega3, foi iniciada administração de doxorrubicina (4 mg/kg, ip, 1x/semana) por 4 semanas. Foi realizada eutanásia dos animais para coleta de material biológico, utilizado para dosagem de perfil lipídico e glicemia séricos, western blot do tecido hepático para as proteínas envolvidas na dinâmica e no funcionamento mitocondrial e atividade das enzimas envolvidas no metabolismo glicídico e lipídico no fígado. A análise estatística foi feita por GLM (Generalized Linear Model) com distribuição gama e considerado p < 5% para todas as análises. Resultados: A doxorrubicina causou perda de peso corporal, aumento do estresse oxidativo, alterações no metabolismo energético e piora no perfil lipídico e glicêmico, além de alterar as enzimas TGO e TGP. A suplementação de ácidos graxos ômega-3 atenuou parcialmente o estresse oxidativo e modulou a atividade das enzimas aldolase, citrato quinase e piruvato quinase no metabolismo energético, mas não foi capaz de reverter as alterações bioquímicas séricas. Esses achados sugerem que os ácidos graxos ômega-3 exercem efeitos protetores parciais no fígado de animais tratados com doxorrubicina. Conclusão: A suplementação de ácidos graxos ômega-3 atenuou parcialmente os efeitos hepatotóxicos induzidos pela doxorrubicina, promovendo redução dos marcadores de estresse oxidativo e modulação da atividade de enzimas relacionadas ao metabolismo energético hepático. Contudo, não foi capaz de reverter as alterações bioquímicas séricas nem de restaurar completamente a função mitocondrial comprometida, indicando efeito protetor parcial frente à hepatotoxicidade induzida pelo quimioterápico.

Introduction: Doxorubicin is a highly effective chemotherapeutic agent against various types of cancer; however, it presents serious systemic side effects, such as hepatotoxicity. One of the mechanisms involved in liver injury is mitochondrial dysfunction, which is accompanied by increased oxidative stress, dyslipidemia, and hyperglycemia. Omega-3 fatty acids can reduce fat deposition in the liver and have anti-inflammatory effects, which could contribute to the prevention of liver disease. However, the effects of these compounds on cellular metabolism and hepatic mitochondrial biogenesis in animals treated with doxorubicin remain unknown. Objective: to evaluate the influence of omega-3 fatty acid supplementation on doxorubicin-induced hepatotoxicity in rats. Material and methods: Forty-eight male Wistar rats were used and allocated into four groups: control (C), omega-3 administration (W), doxorubicin administration (D), and doxorubicin + omega-3 administration (DW). Omega-3 (400 mg/kg/day) was administered by gavage for six weeks. Two weeks after starting omega-3 administration, doxorubicin (4 mg/kg, intraperitoneally, once a week) was administered for four weeks. Animals were euthanized to collect biological samples, which were used to measure serum lipid profiles and glucose levels. These samples were also used to perform western blotting on liver tissue to identify proteins involved in mitochondrial dynamics and function, and to assess the activity of enzymes involved in hepatic glucose and lipid metabolism. Statistical analysis was performed using a Generalized Linear Model (GLM) with a gamma distribution, and significance was considered at p < 0.05. Results: Doxorubicin treatment resulted in body weight loss, increased oxidative stress, alterations in energy metabolism, worsening of lipid and glycemic profiles, and changes in ALT and AST enzyme levels. Omega-3 fatty acid supplementation partially attenuated oxidative stress and modulated the activity of aldolase, citrate kinase, and pyruvate kinase in energy metabolism; however, it did not reverse the serum biochemical alterations. These findings suggest that omega-3 fatty acids exert partial protective effects on the liver of doxorubicin-treated animals. Conclusion: Omega-3 fatty acid supplementation partially attenuated doxorubicininduced hepatotoxic effects by reducing oxidative stress markers and modulating the activity of enzymes related to hepatic energy metabolism. However, it was not able to reverse serum biochemical alterations nor fully restore mitochondrial function, indicating a partial protective effect against chemotherapeutic-induced hepatotoxicity