Integração de dados de transcriptoma e microRNoma para identificação de redes regulatórias, mediadores e biomarcadores da caquexia associada ao câncer
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Data
2020-02-17
Autores
Orientador
Carvalho, Robson Francisco
Carvalho, Robson Francisco 
Coorientador
Pós-graduação
Ciências Biológicas (Genética) - IBB
Curso de graduação
Título da Revista
ISSN da Revista
Título de Volume
Editor
Universidade Estadual Paulista (Unesp)
Tipo
Tese de doutorado
Direito de acesso
Acesso aberto
Resumo
Resumo (português)
A caquexia associada ao câncer é uma síndrome metabólica complexa caracterizada pela perda de massa muscular, com ou sem perda de tecido adiposo, a qual não pode ser revertida por suporte nutricional. Pacientes com essa síndrome apresentam alterações funcionais em processos fisiológicos, metabólicos e imunológicos que resultam em um desequilíbrio energético e proteico. A caquexia associada ao câncer afeta até 80% dos pacientes em estágios avançados da doença, e representa a causa de morte de até 20% de todos os pacientes. Tipos específicos de tumores, como o de pâncreas, esôfago, estômago, cabeça e pescoço e pulmão apresentam uma alta prevalência de caquexia e, em contrapartida, os pacientes acometidos por câncer de mama ou próstata apresentam um menor risco de desenvolver a síndrome. As vias moleculares responsáveis pela caquexia não estão completamente esclarecidas, entretanto, evidências sugerem que citocinas pró-inflamatórias possuem um papel fundamental no desenvolvimento de alterações metabólicas que resultam na perda de função e massa muscular. A complexidade dessas alterações também sugere o envolvimento de moléculas reguladoras póstranscricionais, como os microRNAs (miRNAs). Essas moléculas trabalham de forma orquestrada para controlar uma via ou função biológica comum, sendo consideradas ferramentas eficientes para determinação de vias específicas envolvidas em doenças ou processos biológicos. O presente trabalho realizou três estratégias diferentes para identificar redes regulatórias, mediadores e biomarcadores da caquexia associada ao câncer. No primeiro capítulo, avaliamos o perfil de expressão de miRNAs na atrofia de células musculares esqueléticas induzida por IL-6, uma importante molécula indutora de caquexia. Essa análise identificou o miR-497 associado a um potencial mecanismo anti-atrófico em resposta à IL-6. No segundo capítulo, como há uma diversidade de modelos experimentais, heterogeneidade entre pacientes e tipos tumorais nos estudos de caquexia, realizamos uma revisão sistemática e meta-análise para integrar dados de mRNAs e miRNAs do músculo esquelético na caquexia associada ao câncer. Essa estratégia identificou vias moleculares, novas interações entre mRNAs e miRNAs e potenciais alvos de drogas para a síndrome. No último capítulo, considerando que a prevalência da caquexia varia de acordo com o tipo tumoral, avaliamos dados de transcriptoma de 12 tipos tumorais humanos (4.651 amostras) comparadas com os respectivos tecidos não doentes (2.737 amostras ). Nossos dados mostram um perfil tumor-específico de mediadores de caquexia e observamos que os tumores que apresentam uma alta prevalência de caquexia possuem um número elevado de fatores indutores de caquexia. Além disso, a expressão desses mediadores está associada a um pior prognóstico (sobrevida). Em conjunto, esses resultados poderão servir de base para estudos funcionais e desenvolvimento de futuras estratégias terapêuticas visando a minimização da perda de massa muscular, aumentando assim a sobrevida e a melhora da qualidade de vida dos pacientes com caquexia.
Resumo (inglês)
Cancer cachexia is a complex metabolic syndrome characterized by muscle mass loss, with or without loss of adipose tissue, which cannot be reversed by nutritional support and leads to progressive functional impairment. Patients with this syndrome have functional changes in physiological, metabolic and immunological processes that result in energy and protein imbalances. Cachexia affects up to 80% of patients in advanced stages of cancer and represents the cause of death for up to 20% of all cancer patients. Specific types of tumors, such as pancreas, esophagus, head and neck, stomach, and lung, have a high prevalence of cachexia and, similarly, patients with these neoplasms have greater weight loss. In contrast, patients with breast or prostate cancer have a lower risk of developing the syndrome. The molecular pathways responsible for cancer cachexia are not completely understood, but evidence suggests that pro-inflammatory cytokines play a fundamental ro le in the development of metabolic changes that result in function and muscle mass loss.The complexity of these changes also suggests the involvement of post-transcriptional regulatory molecules, such as microRNAs (miRNAs). These molecules work in an orchestrated way to control a common biological pathway or function, being considered efficient tools for determining specific pathways involved in diseases or biological processes. The present work carried out three different strategies to identify regulatory networks, mediators and biomarkers of cachexia associated with cancer. In the first approach, we evaluate the expression profile of miRNAs in skeletal muscle cells atrophy induced by IL-6, an important cachexia-inducing molecule. This analysis identified miR-497 as a miRNA associated with a potential anti-atrophic mechanism in response to IL-6. In the second strategy, as there is a diversity of experimental models and heterogeneity between patients and tumor types in cachexia associated with cancer, we integrate data from skeletal muscle mRNAs and miRNAs in this syndrome, obtained in the literature from a systematic review and meta-analysis. This strategy identified molecular pathways, new interactions between mRNAs and miRNAs, and potential drug targets fo r the syndrome. In the last approach, considering that the prevalence of cachexia varies according to the tumor type, we evaluated transcriptome data from 12 human tumor types (4,651 samples) compared with the respective non-diseased tissues (2,737 samples). Our data show a tumor-specific profile of cachexia mediators, and that tumors that have a high prevalence of cachexia have a high number of cachexia-inducing factors. In addition, the expression of these mediators is associated with a worse prognosis. Together, these results may be useful as a basis for functional studies and to the development of future therapeutic strategies aimed at minimizing the loss of muscle mass, thus increasing survival and improving the patients’ quality of life.
Descrição
Palavras-chave
Idioma
Inglês