Perfil transcricional do secretoma do microambiente tumoral para identificação de potenciais mediadores de caquexia
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Data
2022-09-06
Autores
Orientador
Carvalho, Robson Francisco 
Coorientador
Pós-graduação
Ciências Biológicas (Genética) - IBB
Curso de graduação
Título da Revista
ISSN da Revista
Título de Volume
Editor
Universidade Estadual Paulista (Unesp)
Tipo
Tese de doutorado
Direito de acesso
Acesso restrito
Resumo
Resumo (português)
A caquexia é uma síndrome metabólica comumente encontrada em pacientes com cânceres de pâncreas ou pulmão. É caracterizada pela perda de massa muscular, com ou sem perda de tecido adiposo, a qual não pode ser revertida por suporte nutricional, e que induz pior resposta aos tratamentos radio e quimioterápicos e menor sobrevida. Os pacientes com caquexia apresentam alterações funcionais em processos fisiológicos, metabólicos e imunológicos, que resultam em desequilíbrio energético e proteico. Mediadores plasmáticos circulantes (fatores indutores de caquexia; FICs) desempenham um papel crucial no desenvolvimento de alterações sistêmicas que ocorrem na caquexia associada ao câncer. Embora muitos fatores derivados do tumor já tenham sido implicados com a patogênese da síndrome, as associações foram geralmente baseadas em seus níveis plasmáticos ou no perfil de expressão gênica na massa tumoral, mas ainda não é conhecido perfil de expressão dos FICs em células específicas que compõe o microambiente tumoral (MAT). Além das células tumorais, o MAT é composto por células residentes e recrutadas e pelas moléculas secretadas por essas células (secretoma). O presente projeto tem como objetivos caracterizar: 1) o perfil transcricional do secretoma de células do MAT de pacientes com câncer de pulmão (carcinoma pulmonar de células não pequenas; CPCNP), e 2) o perfil de expressão de FICs secretados em células individuais de pacientes com câncer de pâncreas (adenocarcinoma ductal pancreático; ADP). Para isso, foram utilizados dados de expressão gênica global, disponíveis publicamente, de pacientes potencialmente caquéticos com CPCNP (determinados por análises tomográficas) e ADP, separadamente. Os dados transcriptômicos dos componentes do secretoma foram correlacionados com dados clínicos e de composição de células do sistema imune do MAT. Finalmente, avaliamos computacionalmente a potencial ação sinérgica de FICs, selecionados do secretoma, e sua interação com tecidos e órgãos afetados na caquexia através de predições de ligantes e receptores. Nossa estratégia permitiu identificar que pacientes caquéticos com CPCNP apresentam altos níveis de expressão de citocinas pró-inflamatórias derivadas principalmente de células T CD8. Além disso, esses pacientes apresentam um aumento de células exauridas em seu MAT. Para a análise dos pacientes com câncer de pâncreas, foi possível caracterizar o perfil celular de mediadores centrais da caquexia em resolução de células única, e predizer suas interações com receptores de tecidos-alvo na caquexia. Esses mediadores foram detectados como expressos em altos níveis pelas células neoplásicas pancreáticas. Dessa forma, nossos achados caracterizam o perfil de expressão de FICs secretados por células específicas do MAT em tumores de pulmão e pâncreas, bem como suas interações com o músculo esquelético, fígado e tecido adiposo. Em conjunto, nossos resultados servirão de base para o desenvolvimento de futuras estratégias terapêuticas visando à minimização da perda de massa muscular, aumentando, assim, a sobrevida e a qualidade de vida dos pacientes com caquexia associada aos cânceres de pulmão e pâncreas.
Resumo (inglês)
Cachexia is a metabolic syndrome commonly found in pancreatic and lung cancer patients. It is characterized by loss of muscle mass, with or without loss of adipose tissue, which cannot be reversed by nutritional support, which induces worse response to radio and chemotherapy and lower survival. Cachectic patients have functional changes in physiological, metabolic, and immunological processes that result in energy and protein imbalance. Circulating plasma mediators (cachexia inducing factors; CIFs) play a crucial role in the development of systemic alterations that occur in cancer-associated cachexia. Although many tumor-derived factors have already been implicated in the pathogenesis of the syndrome, the associations were generally based on their plasma levels or gene expression profile in bulk tumor tissues, but the CIFs expression profile in single cells within the tumor microenvironment (TME) is not yet known. In addition to cancer cells, TME is composed of resident host cells and recruited cells, the products secreted by these cells (secretome). This project aims to characterize: 1) the secretome transcriptional profile of the TME cells from patients with lung cancer (non-small cell lung carcinoma; NSCLC), and 2) the expression profile of secreted CIFs in single cells of patients with pancreatic cancer (ductal adenocarcinoma). pancreatic; PDAC). Publicly available global gene expression data from potentially cachectic patients with NSCLC (determined by CT scans) and PDAC were individually evaluated. Transcriptomics data of secretome factors were correlated with clinical data and tumor immune composition of TME. Finally, we computationally evaluated the potential synergistic action of CIFs, selected in the secretome, and their interactions with tissues and organs affected in cachexia using predictions of ligands and receptors. Our strategy allowed us to identify NSCLC cachectic patients with high expression of pro-inflammatory cytokines mainly derived from CD8 T cells. In addition, these patients showed an increase in exhausted cells in their TME. In pancreatic cancer, it was possible to identify a core of pro-cachectic mediators, in single-cell resolution, able to interact with receptors in cachexia target tissues. These mediators are expressed at high levels by pancreatic neoplastic cells. Thus, our findings point to cachexia mediators secreted by specific TME cells in lung and pancreatic tumors with the potential to interact with muscle, liver, and adipose tissue. Taken together, our results may contribute as a basis for the development of future therapeutic strategies aiming to decrease muscle mass loss, thus increasing the survival and quality of life of patients with cancer cachexia.
Descrição
Palavras-chave
Idioma
Português