Publicação: Caracterização do transcritoma codificador da metástase cerebral de câncer de pulmão
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Data
Orientador
Reis, Patricia Pintor dos 
Coorientador
Pós-graduação
Ciências Biológicas (Genética) - IBB 33004064026P9
Curso de graduação
Título da Revista
ISSN da Revista
Título de Volume
Editor
Universidade Estadual Paulista (Unesp)
Tipo
Tese de doutorado
Direito de acesso
Acesso restrito
Resumo
Resumo (português)
O câncer de pulmão é uma das fontes mais frequentes de metástases cerebrais (MC). Para câncer de pulmão de células não pequenas (CPCNP), cerca de 7 a 10% dos pacientes apresentam MC no momento do diagnóstico, e 20 a 40% dos pacientes desenvolvem MC durante o curso da doença. Apesar das estratégias de tratamento atualmente disponíveis, o prognóstico dos pacientes permanece desfavorável, com uma sobrevida média de 15 meses para pacientes tratados. Diante desse cenário desafiador, torna-se evidente a necessidade de estudos moleculares em larga escala, visando identificar biomarcadores clinicamente aplicáveis para melhorar o desfecho da doença e o prognóstico dos pacientes. Este trabalho oferece uma visão abrangente do estado da arte no estudo das MC abordando eventos-chave na formação da MC, a influência do microambiente tumoral e determinantes moleculares da progressão. Além disso, a integração de dados de sequenciamento de RNA total (RNA-Seq), microarray e sequenciamento de RNA de célula única (scRNA-Seq), juntamente com ferramentas avançadas de bioinformática, foi realizada com o objetivo de identificar os mecanismos subjacentes à formação da MC no adenocarcinoma de pulmão, o subtipo histológico mais incidente de CPCNP. A combinação de RNA-Seq e microarray identificou um conjunto de 20 genes associados a MC do adenocarcinoma pulmonar, principalmente relacionados a vias do sistema imune, destacando a importância do sistema imunológico na formação da MC. Adicionalmente, o uso do scRNA-seq permitiu elucidar o microambiente tumoral da MC e de tumores primários de diferentes estadios de progressão, revelando diferenças na infiltração de células imunológicas. Células T foram identificadas como predominantes em tumores primários, enquanto as microglias predominaram nas MC. A análise de enriquecimento de vias revelou que as microglias apresentam uma marcada upregulação da via de sinalização COX, associada à regulação da resposta inflamatória, indicando um potencial papel da inflamação no desenvolvimento das MC. A infiltração de células supressoras mieloides derivadas de polimorfonucleares (PMN-MDSCs) em MC reforça a importância da infiltração de células imunossupressoras na inflamação crônica associada a essas metástases. A interação entre microglias ativadas, células dendríticas CD163+ CD14+, Th17 e PMN-MDSCs sugere um ambiente inflamado imunossupressor nas MC, com implicações na progressão do tumor. A pesquisa também destaca a interligação entre a sinalização JAK-STAT, interleucina-23 (IL-23) e a produção de interleucina 17 (IL-17), mediadas por microglia ativada, células dendríticas CD163+ CD14+ e Th17, evidenciando uma complexa rede molecular e imunológica na formação das MC. Em resumo, este estudo propõe uma abordagem abrangente, integrando dados de sequenciamento de RNA e ferramentas computacionais para compreender as MC de adenocarcinoma de pulmão. A identificação de biomarcadores, a compreensão das vias moleculares e a análise do microambiente tumoral fornecem insights valiosos para o desenvolvimento de terapias mais eficazes e direcionadas, abrindo caminho para avanços significativos no tratamento das metástases cerebrais do câncer de pulmão.
Resumo (inglês)
Lung cancer is one of the most frequent sources of brain metastases (BM). For non-small cell lung cancer (NSCLC), approximately 7 to 10% of patients present with BM at the time of diagnosis, and 20 to 40% of patients develop BM during the course of the disease. Despite currently available treatment strategies, the prognosis for patients remains unfavorable, with an average survival of 15 months for treated patients. Faced with this challenging scenario, the need for large-scale molecular studies becomes evident, aiming to identify clinically applicable biomarkers to improve disease outcomes and patient prognosis. This study provides a comprehensive overview of the state of the art in BM studies, addressing key events in BM formation, the influence of the tumor microenvironment, and molecular determinants of progression. Additionally, the integration of total RNA sequencing (RNA-Seq), microarray, and single-cell RNA sequencing (scRNA-Seq) data, along with advanced bioinformatics tools, was performed to identify the underlying mechanisms of BM formation in lung adenocarcinoma, the most incident histological subtype of NSCLC. The combination of RNASeq and microarray identified a set of 20 genes associated with lung adenocarcinoma BM, primarily related to immune system pathways, highlighting the importance of the immune system in BM formation. Furthermore, the use of scRNA-Seq elucidated the tumor microenvironment of BM and primary tumors at different stages of progression, revealing differences in immune cell infiltration. T cells were identified as predominant in primary tumors, while microglia predominated in BM. Pathway enrichment analysis revealed that microglia showed a marked upregulation of the COX signaling pathway, associated with the regulation of the inflammatory response, indicating a potential role of inflammation in BM development. The infiltration of myeloid-derived suppressor cells (PMN-MDSCs) in BM reinforces the importance of immune suppressor cell infiltration in the chronic inflammation associated with these metastases. The interaction between activated microglia, CD163+ CD14+ dendritic cells, Th17, and PMN-MDSCs suggests an immunosuppressive inflammatory environment in BM, with implications for tumor progression. The research also highlights the interconnection between JAK-STAT signaling, interleukin-23 (IL-23), and interleukin-17 (IL17) production, mediated by activated microglia, CD163+ CD14+ dendritic cells, and Th17, demonstrating a complex molecular and immune network in BM formation. In summary, this study proposes a comprehensive approach, integrating RNA sequencing data and computational tools to understand lung adenocarcinoma BM. The identification of biomarkers, understanding molecular pathways, and analyzing the tumor microenvironment provide valuable insights for the development of more effective and targeted therapies, paving the way for significant advances in the treatment of brain metastases from lung cancer.
Descrição
Palavras-chave
Adenocarcinoma, Câncer de pulmão, Microambiente tumoral, Transcriptoma, Lung cancer, Tumor microenvironment (TME), Transcriptome
Idioma
Português
Como citar
SOUZA, Vanessa das Graças Pereira de. Caracterização do transcritoma codificador da metástase cerebral de câncer de pulmão. Orientador(a): Patricia Pintor dos Reis. 2024. Tese (Ciências Biológicas - Genética) - Instituto de Biociências de Botucatu, Universidade Estadual Paulista (Unesp), Botucatu, 2024.
