Planejamento de compostos com propriedade inseticida moduladores do metabolismo da glicose para controle do vetor Aedes aegypti

Abstract

Arboviroses como dengue, zika e chikungunya tornou-se uma crise sanitária mundial. A transmissão de arboviroses pelo vetor Aedes aegypit no Brasil provoca profundos impactos no sistema de saúde, onde vacinas e fármacos para estas doenças são inexistentes. O controle da disseminação vetorial por inseticidas têm sido a forma mais utilizada, mas o surgimento de resistência pelo mosquito e toxicidade à saúde humana tornam aqueles compostos menos eficazes. Explorar vias vitais ao desenvolvimento do vetor A. aegypti pode resultar em desafios inovadores para o desenvolvimento de candidatos a inseticidas mais eficazes. A via glicolítica tem sido estudada durante a embriogênese de A. aegypti, um mecanismo de custo energético para o desenvolvimento do embrião. A via glicolítica é coordenada por proteínas quinases, a exemplo da fosfoglicerato quinase (PGK) que catalisa a formação do 3-fosfoglicerato, substrato essencial para síntese de ATP celular. Apesar do genoma de A. aegypti estar sequenciado, a validação de novos alvos terapêuticos ainda é pouco explorada devido à falta de conhecimento estrutural e funções daqueles genes. Como proposta para este projeto de pesquisa, nós utilizaremos informações estruturais da quinase PGK de A. aegypti (AaPGK) para identificação de compostos ligantes por docagem molecular, bem como o planejamento e síntese deste compostos. Para validar AaPGK como druggable target, nosso desafio é avaliar os compostos obtidos sinteticamente como potencial larvicidas e correlacionar esta atividade com a interação em AaPGK. Visando validar a interação em AaPGK como requisito para atividade larvicida, nós produziremos AaPGK recombinante a avaliaremos a interação biofísica entre AaPGK-ligantes. Além disso, utilizaremos informações estruturais obtidas por cristalografia de proteínas para modificações químicas dos compostos que possam fornecer atividade larvicida mais eficaz e segura comparado ao agentes utilizados atualmente na eliminação do vetor A. aegypti.