Nanopartículas de mesalazina com propriedades mucoadesivas incorporadas em micropartículas para a liberação colônica
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Data
2021-01-28
Autores
Orientador
Gremiao, Maria Palmira Daflon
Coorientador
Pós-graduação
Nanotecnologia Farmacêutica - FCF
Curso de graduação
Título da Revista
ISSN da Revista
Título de Volume
Editor
Universidade Estadual Paulista (Unesp)
Tipo
Tese de doutorado
Direito de acesso
Acesso aberto
Resumo
Resumo (português)
A mesalazina é um fármaco com solubilidade pH dependente que quando administrado por via oral, apresenta grandes desafios por ser instável frente às condições de variação de pH, conteúdo microbiológico e enzimático apresentadas pelo trato gastrointestinal. A MSL é um fármaco anti-inflamatório de primeira escolha no tratamento das doenças inflamatórias intestinal. A dose usual de mesalazina para o tratamento da recidiva e manutenção da remissão é muito elevada, uma vez que grande parte do fármaco é solubilizado e absorvido no estomago, prejudicando seu efeito local no lúmen intestinal. Neste trabalho, nanopartículas de MSL revestidas com quitosana e incorporadas em micropartículas poliméricas de goma gelana e amido resistente foram desenvolvidas para a liberação colônica e aplicação no tratamento de doenças inflamatórias intestinais. Modelagem computacional foi utilizada para o delineamento do sistema nanoestruturado para prever o comportamento de precipitação da MSL em diferentes valores de pH. Foram selecionados três valores de pH para a obtenção das nanossuspensões de MSL, pH1,5; pH4,0 e pH6,0, nos quais ocorre a precipitação de partículas com cargas superficiais positivas, praticamente nula e negativas, respectivamente. As nanopartículas foram avaliadas quanto ao tamanho (145,9nm a 936,7nm), PDI (0,47 a 0,58) e potencial zeta (8,5mV a -31,6mV). As NPs obtidas foram revestidas com QTS para agregar a habilidade mucoadesiva ao sistema. Os revestimentos das NPs com diferentes proporções de QTS e metodologias foram avaliados resultando em tamanhos que variaram de 169,37nm a 442,4nm e PDI de 0,42 a 0,81. A partir desses resultados, as partículas F3, obtida em valor de pH6,0 sem revestimento e F3cQ, com revestimento de QTS, foram escolhidas e avaliadas quanto a interação com a mucina. O resultado mostrou que ambas as formulações interagem com a mucina, sendo que a F3 mostrou maior afinadade em pH ácido e a F3cQ em pH que simula do meio entérico. As F3 e F3cQ foram incorporadas em uma dispersão polimérica de GG:AR para a obtenção de micropartículas (MPs). A eficiência de encapsulação variou de 22,15 e 25,4% e as micropartículas demonstraram elevada capacidade mucoadesiva em ensaio ex vivo. O perfil de dissolução in vitro da MLS a partir das MPs, contendo NPs encapsuladas, demonstraram controle das taxas de liberação, com porcentagens muito inferiores às NPs isoladas e do fármaco livre. Esse comportamento mostra a capacidade das MPs em controlar as taxas de liberação do fármaco a partir das NPs em meio ácido e entérico.
Resumo (português)
Mesalazine is a drug with pH-dependent solubility that, when administered orally, presents great challenges because it is unstable in the face of pH variation, microbiological and enzymatic content presented by the gastrointestinal tract. MSL is an anti-inflammatory drug of first choice in the treatment of inflammatory bowel diseases. The usual dose of mesalazine for the treatment of relapse and maintenance of remission is very high, since a large part of the drug is solubilized and absorbed in the stomach, impairing its local effect in the intestinal lumen. In this work, chitosan coated MSL nanoparticles incorporated into polymeric gellan and resistant starch microparticles were developed for colonic release and application in the treatment of inflammatory bowel diseases. Computational modeling was used to design the nanostructured system, clarifying the precipitation behavior of MSL at different pH values. Based on these results, three pH values were selected to obtain MSL nanosuspensions (pH1.5, pH4.0 and pH6.0), in which particles with positive surface charges, practically zero and negative, respectively, precipitate. The nanoparticles were evaluated for size (145.9nm to 936.7nm), PDI (0.47 to 0.58) and zeta potential (8.5mV to -31.6mV). The NPs obtained were coated with QTS to improve the mucoadhesion of the system. The coatings of NPs with different proportions of QTS and methodologies were evaluated resulting in sizes ranging from 169.37nm to 442.4nm and PDI from 0.42 to 0.81. From these results, the F3 particles, obtained at a pH 6.0 value without coating and F3cQ, with QTS coating, were chosen and evaluated for their interaction with mucin. The result showed that both formulations interact with mucin, with F3 showing greater fineness in acidic pH and F3cQ in pH that simulates the enteric medium. F3 and F3cQ were incorporated into a polymer dispersion of GG:AR to obtain microparticles (MPs). The encapsulation efficiency ranged from 22.15 to 25.4% and the microparticles demonstrated high mucoadhesive capacity in an ex vivo assay. The in vitro dissolution profile of MLS from MPs, containing encapsulated NPs, demonstrated control of release rates, with much lower percentages than isolated NPs and the free drug. This behavior shows the ability of MPs to control drug release rates from NPs in acidic and enteric media.
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Idioma
Português