Impacto da sacarina sódica sobre a programação do desenvolvimento intergeracional

Abstract

A infertilidade é um problema global que afeta uma em cada seis pessoas no mundo, com fatores genéticos contribuindo para 10-20% dos casos masculinos. Alterações no ambiente materno, como estresse e nutrição, podem impactar o desenvolvimento natural da prole, destacando a importância dos fatores epigenéticos na programação do desenvolvimento. No contexto da nutrição, observa-se um aumento global no consumo de adoçantes artificiais, frequentemente justificado para controle de peso, diabetes e fins estéticos. Embora sejam escolhidos por seus supostos benefícios à saúde, a WHO recentemente desaconselhou o uso de adoçantes por indivíduos saudáveis, devido à sua ineficiência a longo prazo na redução dos riscos de doenças não transmissíveis. Além disso, estudos demonstraram que os adoçantes são capazes de afetar os mecanismos regulatórios do apetite e impactar negativamente aspectos reprodutivos em machos. Assim, este estudo investigou a possível herança intergeracional na programação do desenvolvimento de ratos machos (F1 e F2) resultante da exposição de ratas (F0) à sacarina sódica durante os períodos gestacional e lactacional, e suas implicações no metabolismo energético e na saúde reprodutiva. Ratas prenhes da linhagem Sprague-Dawley foram divididas em dois grupos experimentais: Grupo Controle (C): composto por ratas que consumiram ração e água ad libitum (n=10); Grupo Sacarina Sódica (S): composto por ratas que consumiram ração e água ad libitum adoçadas com 0,3% de sacarina sódica (n=10) (protocolo CEUA nº 8109101219). A prole masculina (DPN21 e 120, F1 e F2) foi morta e os testículos foram dissecados, pesados e processados conforme os protocolos adotados. O consumo de sacarina sódica não afetou peso corpóreo e eficiência alimentar dos animais. Nas mães, houve aumento de insulina em F0, grelina em F0 e F1, e reduções de glucagon e insulina em F1. Nos machos F1 no DPN21, observaram-se reduções de grelina, leptina, insulina, e aumento de GLUT2 e gordura visceral, além de atraso na puberdade. No DPN120, níveis baixos de leptina e insulina persistiram, com reduções em ER-α, 5-α redutase, aromatase, testosterona, e alterações espermáticas. Na geração F2, DPN21 mostrou grelina reduzida, aumento de AR e redução de PCNA e 5-α redutase; DPN120 exibiu leptina elevada, AR e ER-α baixos, com produção espermática reduzida, atraso no trânsito espermático e morfologia alterada. O consumo materno de sacarina sódica foi capaz de afetar a saúde reprodutiva dos machos por duas gerações. Na geração F1, a sacarina sódica programou alterações metabólicas que, por sua vez, influenciaram o eixo HHG. Já na geração F2, as mudanças programadas pela sacarina sódica no sistema energético comprometeram diretamente a saúde testicular dos animais. Esses achados destacam a necessidade de uma análise cuidadosa dos riscos associados ao uso de adoçantes sobre a saúde reprodutiva.

Infertility is a global issue affecting one in six people worldwide, with genetic factors contributing to 10-20% of male cases. Alterations in the maternal environment, such as stress and nutrition, can impact the natural development of offspring, highlighting the importance of epigenetic factors in developmental programming. In the context of nutrition, there is a global increase in artificial sweetener consumption, often justified for weight control, diabetes, and aesthetic purposes. Although chosen for their purported health benefits, the WHO has recently discouraged the use of sweeteners by healthy individuals due to their long-term inefficiency in reducing the risks of non-communicable diseases. Furthermore, studies have shown that sweeteners can affect appetite regulatory mechanisms and negatively impact male reproductive aspects. This study investigated the potential intergenerational inheritance in the developmental programming of male rats (F1 and F2) resulting from the exposure of female rats (F0) to sodium saccharin during gestational and lactational periods, and its implications on energy metabolism and reproductive health. Pregnant Sprague-Dawley rats were divided into two experimental groups: Control Group (C), composed of rats that consumed food and water ad libitum (n=10); and Sodium Saccharin Group (S), composed of rats that consumed food and water ad libitum sweetened with 0.3% sodium saccharin (n=10) (CEUA protocol no. 8109101219). Male offspring (PND21 and 120, F1 and F2) were euthanized, and their testes were dissected, weighed, and processed according to adopted protocols. Sodium saccharin consumption did not affect the animals' body weight or food efficiency. In the mothers, there was an increase in insulin in F0, ghrelin in F0 and F1, and reductions in glucagon and insulin in F1. In F1 males at PND21, reductions in ghrelin, leptin, and insulin were observed, along with an increase in GLUT2 and visceral fat and delayed puberty. At PND120, low levels of leptin and insulin persisted, with reductions in ER-α, 5-α reductase, aromatase, testosterone, and sperm alterations. In the F2 generation, PND21 showed reduced ghrelin, increased AR, and reduced PCNA and 5-α reductase; PND120 exhibited elevated leptin, low AR and ER-α, reduced sperm production, delayed sperm transit, and altered morphology. Maternal consumption of sodium saccharin affected male reproductive health across two generations. In the F1 generation, sodium saccharin programmed metabolic changes that, in turn, influenced the HPG axis. In the F2 generation, sodium saccharin's programmed changes in the energy system directly compromised the animals' testicular health. These findings highlight the need for careful analysis of the risks associated with the use of sweeteners on reproductive health.