Estratégias para intervenção em complexos repressores do gene de gamaglobina contendo Histona Deacetilase (HDAC-1 e HDAC-2)
| dc.contributor.author | Santos, Jean Leandro dos [UNESP] | |
| dc.contributor.institution | Universidade Estadual Paulista (Unesp) | |
| dc.date.accessioned | 2023-05-02T14:39:44Z | |
| dc.date.available | 2023-05-02T14:39:44Z | |
| dc.date.issued | 2023-07-10 | |
| dc.description | A anemia falciforme (AF) é uma das doenças hematológicas genéticas mais prevalentes no mundo. Embora procedimentos como o transplante de células-tronco hematopoéticas alogênico ou edição gênica sejam abordagens curativas, limitações relacionadas ao custo e risco dos procedimentos ainda são barreiras a serem superadas. Além disso, face aos distintos fenótipos da AF, o tratamento medicamentoso ainda será necessário para alguns pacientes que não atendem aos critérios estabelecidos nas abordagens curativas. Entre as diversas estratégias para busca de novos fármacos, a indução de hemoglobina fetal (HbF) é validade e se mostra efetiva na redução da morbidade e mortalidade dos pacientes. A regulação gênica de gama-globina no cromossoma 11 é realizada por complexos repressores e enzimas envolvidas em mecanismos epigenéticos, como a histona deacetilase (HDAC). Recente, a empresa Acetylon Pharmaceuticals descreveu os promissores resultados in vivo do inibidor de HDAC -1/-2 (ACY-957). Apesar de animadores, sabe-se que as HDAC -1/-2 não atuam isoladamente, e sim formando a subunidade catalítica de múltiplos complexos regulatórios transcricionais (ex. NurD e CoREST). Uma estratégia terapêutica mais eficaz para indução de HbF pode, portanto, ser o desenvolvimento de inibidores que tenham como alvo um determinado complexo. Isso é importante, pois esses complexos têm funções biológicas distintas e, portanto, faz sentido se direcionar a um determinado complexo em vez de, por exemplo, direcionar simultaneamente a todos os complexos que contêm HDAC -1/-2. Neste projeto, propomos a utilização de duas estratégias direcionadas aos complexos em que: a) induza a degradação de HDAC -1/-2 utilizando a abordagem de PROTACs e; b) desenho de conjugados que inibam ambas as enzimas LSD-1 / HDAC -1/ -2 presentes no complexo CoREST. Espera-se avaliar o efeito dessas novas abordagens na indução da expressão gênica de gama-globina e de HbF, a fim de identificar uma nova alternativa terapêutica à hidroxiuréia no tratamento da anemia falciforme. | pt |
| dc.description.sponsorship | FAPESP | |
| dc.description.sponsorshipId | 2023/05739-6 | |
| dc.format | pt | |
| dc.identifier.lattes | 5737933639516944 | |
| dc.identifier.orcid | 0000-0002-2460-2829 | |
| dc.identifier.uri | http://hdl.handle.net/11449/243212 | |
| dc.language.iso | por | |
| dc.rights.accessRights | Acesso restrito | |
| dc.rights.holder | Jean Leandro dos Santos | pt |
| dc.subject | Plano de gestão de dados - Projeto FAPESP | pt |
| dc.subject | Histonas | pt |
| dc.title | Estratégias para intervenção em complexos repressores do gene de gamaglobina contendo Histona Deacetilase (HDAC-1 e HDAC-2) | pt |
| dc.type | Plano de gestão de dados | |
| unesp.campus | Universidade Estadual Paulista (Unesp), Faculdade de Ciências Farmacêuticas, Araraquara | pt |
| unesp.department | Fármacos e Medicamentos - FCF | pt |
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