The influence of dapagliflozin on cardiac remodeling, myocardial function and metabolomics in Type 1 diabetes mellitus rats

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Data

2023-08-18

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Universidade Estadual Paulista (Unesp)

Resumo

Fundamento: Os inibidores do cotransportador sódio-glicose (SGLT)2 têm mostrado efeitos benéficos no sistema cardiovascular em pacientes com diabetes mellitus (DM). Como a maioria dos ensaios clínicos foi realizada no DM tipo 2, seus efeitos no DM tipo 1 não estão estabelecidos. Avaliamos a influência do tratamento a longo prazo com o inibidor SGLT2 dapagliflozina na remodelação cardíaca, função miocárdica, metabolismo energético e metabolômica em ratos com DM tipo 1. Métodos: Ratos Wistar machos foram divididos em grupos controle (C, n=15); DM (n=15); e DM tratado com dapagliflozina (DM+DAPA, n=15) por 30 semanas. O DM foi induzido por estreptozotocina. Dapagliflozina 5 mg/kg/dia foi adicionada à ração. Análise estatística: ANOVA e Tukey ou Kruskal-Wallis e Dunn. Resultados: DM+DAPA apresentou menor glicemia e maior peso corporal que DM. Ao ecocardiograma, DM apresentava dilatação do átrio esquerdo e hipertrofia, dilatação e dilatação do ventrículo esquerdo (VE), além de disfunção sistólica e diastólica. Nos músculos papilares isolados do VE, DM apresentou redução da tensão desenvolvida, +dT/dt e -dT/dt na condição basal e após estimulação inotrópica. Todas as alterações funcionais foram atenuadas pela dapagliflozina. A atividade da hexoquinase (HK), da fosfofrutoquinase (PFK) e da piruvato quinase (PK) foi menor no DM do que no C e a atividade do PFK e do PK foi maior no DM+DAPA do que no DM. Na metabolômica, 21 e 5 metabólitos foram regulados positivamente em DM vs C e DM+DAPA vs DM, respectivamente; Os metabólitos 6 e 3 foram regulados negativamente em DM vs C e DM+DAPA vs DM, respectivamente. Cinco metabólitos que participam da ultraestrutura da membrana celular foram maiores no DM do que no C. Os metabólitos ácido N-oleoil glutâmico, clorocresol e N-oleoil-L-serina foram menores e fosfatidiletanolamina e ceramida maiores no DM+DAPA do que no DM. Conclusão: O tratamento prolongado com dapagliflozina atenua a remodelação cardíaca, a disfunção miocárdica e o comprometimento da reserva contrátil em ratos diabéticos tipo 1. A melhora funcional é combinada com atividade restaurada de hexoquinase e fosfofrutoquinase e alterações metabolômicas atenuadas.
Background: Sodium-glucose cotransporter (SGLT)2 inhibitors have shown beneficial effects on the cardiovascular system in patients with diabetes mellitus (DM). As most clinical trials were performed in Type 2 DM, their effects in Type 1 DM are not established. We evaluated the influence of long-term treatment with the SGLT2 inhibitor dapagliflozin on cardiac remodeling, myocardial function, energy metabolism, and metabolomics in rats with Type 1 DM. Methods: Male Wistar rats were divided into the groups control (C, n=15); DM (n=15); and DM treated with dapagliflozin (DM+DAPA, n=15) for 30 weeks. DM was induced by streptozotocin. Dapagliflozin 5 mg/kg/day was added to the chow. Statistical analysis: ANOVA and Tukey or Kruskal-Wallis and Dunn. Results: DM+DAPA presented lower glycemia and higher body weight than DM. In echocardiogram, DM had left atrium dilation and left ventricular (LV) hypertrophy, dilation, and systolic and diastolic dysfunction. In LV isolated papillary muscles, DM had reduced developed tension, +dT/dt and -dT/dt in basal condition and after inotropic stimulation. All functional changes were attenuated by dapagliflozin. Hexokinase (HK), phosphofructokinase (PFK) and pyruvate kinase (PK) activity was lower in DM than C and PFK and PK activity higher in DM+DAPA than DM. In metabolomics, 21 and 5 metabolites were positively regulated in DM vs C and DM+DAPA vs DM, respectively; 6 and 3 metabolites were negatively regulated in DM vs C and DM+DAPA vs DM, respectively. Five metabolites that participate in cell membrane ultrastructure were higher in DM than C. The levels of the metabolites N-oleoyl glutamic acid, chlorocresol and N-oleoyl-L-serine were lower and phosphatidylethanolamine and ceramide higher in DM+DAPA than DM. Conclusion: Long-term treatment with dapagliflozin attenuates cardiac remodeling, myocardial dysfunction, and contractile reserve impairment in Type 1 diabetic rats. The functional improvement is combined with restored hexokinase and phosphofructokinase activity and attenuated metabolomics changes.

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Palavras-chave

SGLT2 inhibitors, Streptozotocin, Papillary muscle, Ventricular function, Myocardial metabolomics, Echocardiogram

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