Sobre a origem e dispersão da mutação do gene PLAG1 em bovinos

Abstract

O gene 1 do adenoma pleomórfico (PLAG1) apresenta evidência de seleção positiva recente e associação com tamanho corporal e fertilidade em um grande número de raças bovinas ao redor do mundo. Tendo em vista sua recentemente descoberta função como fator de transcrição para o gene do fator de crescimento semelhante à insulina 2 (IGF2), o PLAG1 possui papel emergente como um dos principais reguladores do crescimento e da reprodução em bovinos. Apesar de sua importância, a variante de sequência de DNA responsável pelos efeitos pleiotrópicos atribuídos ao PLAG1 em bovinos permanece desconhecida. Também não está claro se a mesma mutação explica as associações fenótipo-genótipo encontradas em diferentes populações bovinas. Além disso, ainda é incerto onde e quando ocorreu a pressão de seleção responsável pelo aumento da frequência da mutação do PLAG1. No presente trabalho, reportamos o desenvolvimento de um pacote para o software estatístico R, o qual é direcionado à análise de haplótipos como preditores para variantes genéticas não observadas. Através da aplicação desta ferramenta a dados genômicos de bovinos oriundos de diversas regiões do mundo, encontramos evidência indicando que um único alelo derivado do PLAG1 aumentou em frequência rapidamente em bovinos Bos taurus do noroeste europeu entre os séculos XVI e XVIII. Este período é reconhecido como a última onda de aumento de estatura em bovinos por meio de registros arqueológicos. Os dados também sugerem que o alelo foi introgredido em B. taurus não europeu e raças Bos indicus entre os séculos XIX e XX, adquirindo uma distribuição quase global no último século. Análises de DNA antigo revelaram que esta mutação segrega em gado do noroeste europeu há pelo menos 1.000 anos. Em conjunto, estes resultados implicam um papel central da mutação do PLAG1 em recentes mudanças de tamanho corporal em bovinos.

The pleomorphic adenoma gene 1 (PLAG1) presents both evidence of recent positive selection and association with body size and fertility in a wide range of worldwide cattle breeds. Considering its recently uncovered function as a transcription factor for the insulin-like growth factor 2 gene (IGF2), PLAG1 is emerging as a major regulator of bovine growth and reproduction. In spite of its importance, the causal DNA sequence variant underlying the pleiotropic effects of PLAG1 in cattle remains unknown. It is also unclear whether the same mutation accounts for the phenotype-genotype associations detected across different cattle populations. Furthermore, when and where the selective pressure responsible for increasing the frequency of the PLAG1 mutation occurred is still uncertain. Here, we report the development of a package for the R statistical software to analyze haplotypes as surrogates for unobserved genetic variants. By applying this tool to genomic data of worldwide cattle breeds, we found evidence that a single bovine PLAG1 derived allele increased rapidly in frequency in Northwestern European Bos taurus populations between the 16th and 18th centuries. This period is recognized as the last wave of increase in bovine stature from archaeological data. The data also suggested that the allele was introgressed into non-European B. taurus and Bos indicus breeds towards the 19th and 20th centuries, achieving an almost global distribution in the last century. Ancient DNA analyses further revealed that this mutation has been segregating in Northwestern European cattle for at least 1,000 years. Altogether, these results implicate a major role of the PLAG1 mutation in recent changes in body size in cattle.