Unidade: Araraquara, Faculdade de Ciências Farmacêuticas - FCF
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Biociências e Biotecnologia Aplicadas à Farmácia
BBAF
Código CAPES: 33004030081P7
Ciências Farmacêuticas
CF
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PublicaçãoDissertação de mestrado 
Acesso Aberto Avaliação de distribuição de doxorrubicina incorporada em microemulsão lipídica em tecido tumoral e cardíaco em Camundongos(Universidade Estadual Paulista (Unesp), 2013-09-09) Candido, Caroline Damico
; Peccinini, Rosangela Goncalves ; Carlos, Iracilda Zeppone ; Universidade Estadual Paulista (Unesp) A doxorrubicina (DOX) é o antineoplásico mais utilizado na terapêutica no tratamento de tumores sólidos e leucemias, porém sua cardiotoxicidade limita, muitas vezes, a continuidade do tratamento. Neste contexto, Formariz (2008) desenvolveu uma microemulsão (ME) contendo DOX (DOX-ME) que apresentou cardiotoxicidade reduzida – avaliada através da atividade da enzima MB da creatinina quinase (CKMB) - em relação ao produto comercial (pó liofilizado na forma de cloridrato). A DOX incorporada nessa nova ME apresentou aumento da DL50 em ratos Wistar e camundongos com manutenção da DE50, com consequente aumento da sua margem de segurança. Em estudos de farmacocinética pré-clínica foi observado que a DOX incorporada a esta microemulsão lipídica teve seus parâmetros farmacocinéticos modificados, apresentando menor volume de distribuição e diminuição da cardiotoxicidade, fato que sugere menor captação do fármaco pelo miocárdio. Neste estudo investigou-se a distribuição da DOX em tecido cardíaco e tumoral em camundongos Swiss fêmeas, nas quais foi inoculado e desenvolvido o tumor de Ehrlich. Esses animais foram distribuidos em dois grupos (n=7 cada) que receberam, por via intraperitoneal e em dose única (10 mg/kg), a DOX veiculada por microemulsão (DOX-ME) ou na forma de cloridrato (DOX-Cl). Quinze minutos após a administração os animais foram sacrificados por deslocamento cervical e a massa tumoral total e o coração foram coletados. Após a coleta as amostras foram processadas e analisadas em um sistema UPLC Waters® com detecção por fluorescência (ƛ exc = 480 nm; ƛ em= 560 nm), utilizando coluna Acquity CSH C18 1,7 μm (2,1 x 100 mm), protegida por coluna de guarda Vanguard C18 1,7 μm (2,1 x 50 mm). A fase móvel foi constituída de acetonitrila : ácido fórmico 0,1% (40:60), em modo isocrático, em fluxo de 0,4 mL/min. O volume de injeção foi de 10 μL de amostra no sistema cromatográfico. O método...PublicaçãoDissertação de mestrado Acesso Aberto Envolvimento do inflamassoma e citocinas na resposta imunológica em infecção induzida pelo fungo Sporothrix schenckii(Universidade Estadual Paulista (Unesp), 2013-02-18) Gonçalves, Amanda Costa; Carlos, Iracilda Zeppone ; Maia, Danielle Cardoso Geraldo ; Universidade Estadual Paulista (Unesp) A esporotricose é uma doença micótica causada pelo fungo termodimórfico Sporothrix schenckii. A resposta imune inata permite o reconhecimento de um amplo espectro de agentes patogênicos através dos PRRs, como os NLRs. Esses receptores, moléculas adaptadoras ASC e proteases caspase-1 formam os inflamassomas, complexo multiprotéico responsável pela maturação da IL-1β e IL-18. Evidências experimentais mostram que o inflamassoma tem importante papel na defesa antifúngica do hospedeiro, entretanto não há informações disponíveis sobre seu envolvimento em infecções causadas pelo S. schenckii. A indução da imunidade celular depende da interação entre antígenos, macrófagos e linfócitos, pois quando ativadas essas populações celulares liberam mediadores imunológicos, estabelecendo uma ligação entre as respostas imunológicas inata e a adaptativa. O objetivo deste trabalho foi avaliar o envolvimento do inflamassoma, por meio da determinação de caspase-1, e citocinas na resposta imunológica induzida pelo fungo S. schenckii em modelo experimental de esporotricose sistêmica utilizando camundongos Balb/c infectados e não infectados durante oito semanas. Os resultados encontrados mostraram que entre a 4ª e 6ª semanas de infecção ocorre imunossupressão do hospedeiro, com consequente agravamento da doença, pois a produção de NO permaneceu elevada neste período, assim como houve diminuição da liberação da IL-1β, IL-17, IL-23, citocinas pró-inflamatórias que agem protegendo o hospedeiro. Neste mesmo período, a diminuição do percentual de caspase-1 ativa, seguido pela menor liberação de IL-1β e IL-18, demonstrou que o inflamassoma estava com sua ativação inibida, colaborando para uma maior disseminação do patógeno, já que estão diretamente relacionada...PublicaçãoDissertação de mestrado Acesso Aberto Pesquisa de atividade antitumoral e mutagênica in vitro de produtos naturais(Universidade Estadual Paulista (Unesp), 2008-04-14) Gomes, Juliana Pizarro Martins; Vilegas, Wagner ; Carlos, Iracilda Zeppone ; Universidade Estadual Paulista (Unesp) O presente trabalho avaliou a citotoxicidade in vitro de produtos naturais (terpenos, iridóides e derivados fenólicos) em linhagens celulares de adenocarcinoma murino de mama (LM3) e de pulmão (LP07), buscando uma possível correlação entre estrutura molecular e atividade antitumoral. A ordem de citotoxicidade na linhagem LM3 foi tingenona> pristimerina> plumericina> cromeno> paclitaxel> escandenina> acetato de bauerenila> ácido p-cumárico> ácido clorogênico. Na linhagem LP07, a exceção é a inversão de posição entre os ácidos clorogênico e p-cumárico e escandenina e paclitaxel. Pristimerina, tingenona, plumericina e o cromeno foram mais ativos que o controle positivo, taxol. Os nor-triterpenos pentacíclicos quinonametídeos tingenona (IC50=0,002 μmol/mL em LP07 e 0,003 μmol/mL em LM3) e pristimerina (IC50=0,005 μmol/mL em LP07 e LM3) apresentaram a maior citotoxicidade nas linhagens tumorais. A avaliação da relação estrutura e atividade indicaram os anéis A e B essenciais para o efeito citotóxico, devido à cetona ,ß-insaturada. A interação de pristimerina e tingenona com N-acetilcisteína foi confirmada por métodos espectrofotométricos e biológicos, constituindo um provável mecanismo de ação das substâncias. A atividade mutagênica das moléculas mais promissoras, pristimerina, tingenona e plumericina foi avaliada in vitro na presença e ausência de ativação metabólica (S9) e não demonstraram mutagenicidade (RM<2).PublicaçãoDissertação de mestrado Acesso Aberto Modulação da resposta imune através do consumo de produto probiótico de soja durante o desenvolvimento de câncer de mama murino experimental(Universidade Estadual Paulista (Unesp), 2010-02-11) Ribeiro, Lívia Carolina de Abreu; Carlos, Iracilda Zeppone ; Universidade Estadual Paulista (Unesp) No Brasil, o câncer é a segunda principal causa de morte, sendo o câncer de mama o segundo mais frequente entre as mulheres. Um tumor sólido é composto pelo tecido neoplásico, células estromais e o sistema imune. Todas as células envolvidas produzem mediadores de forma local e sistêmica que influenciam no desenvolvimento do tumor. Os macrófagos ativados se polarizam e são capazes de ativar uma resposta imune celular, induzindo as células T para um padrão Th1, eficaz na eliminação de tumores; ou ativar uma resposta imune humoral, induzindo Th2, ineficiente contra o câncer. Na teoria, uma imunoterapia eficiente poderia alterar a ativação das células envolvidas e gerar uma inflamação voltada para um padrão de resposta celular, que gerasse a destruição das células cancerígenas. Dentre as possíveis imunoterapias, encontra-se o consumo de alimentos funcionais. A soja vem sendo estudada como um dos alimentos capazes de prevenir o câncer de mama a longo prazo. Além disso, as bactérias probióticas, parecem ser capazes de prevenir o câncer. Neste trabalho, procuramos observar o potencial do produto de soja fermentado por Enterococcus faecium CRL 183 e Lactobacillus helveticus ssp jugurti 416 enquanto alimento funcional capaz de modular o sistema imune e exercer influência no desenvolvimento de câncer de mama experimental murino. Os animais consumiram diariamente produto não fermentado de soja (PNFS), produto fermentado de soja acrescido (PFSI) ou não (PFS) de isoflavonas por 40 dias, sendo o inóculo tumoral realizado no décimo dia. PNFS, PFS e PFSI elevam a produção de TNF-α, e PFS e PFSI eleva a atividade da enzima arginase de macrófagos peritoneais. PFS gera uma redução na produção de IFN-γ e PNFS, PFS e PFSI reduzem os níveis de IL-5 produzidos por linfócitos esplênicos. O volume tumoral é menor em PFS e PFSI, e o número de células apoptóticas...PublicaçãoDissertação de mestrado Acesso Aberto Atividade anti-tumoral e imunomodulatória de complexos de paládio (II) utilizando modelo experimental de Ehrlich(Universidade Estadual Paulista (Unesp), 2010-01-29) Quilles, Marcela Bassi; Carlos, Iracilda Zeppone ; Universidade Estadual Paulista (Unesp) O câncer, manifestação originada pelo crescimento descontrolado de células, afeta milhões de indivíduos. Os macrófagos são as primeiras células a serem ativadas para participar de uma resposta imunológica propriamente dita, são células capazes de secretar mais de cem produtos biologicamente ativos, entre esses, espécies reativas de nitrogênio e citocinas que atuam no contexto da resposta imunológica e/ou inflamatória. Sabendo que compostos de paládio (II) podem apresentar potenciais atividades anti - tumorais, neste trabalho foram testado os compostos de fórmula geral [Pd(dmba)(Cl)tu] e [Pd(dmba)(N3)tu], nos quais dmba = N,N-dimetilbenzilamina e tu = tiouréia quanto a atividade antiinflamatória, antitumoral e mutagênica dos mesmos.Como droga padrão das reações realizadas foi utilizada a cis-platina. Foi determinada a ação destes compostos frente ao sistema imunológico através, de ensaios de determinação de citotoxicidade mediano (IC50) pela técnica de MTT, óxido nítrico (NO), peróxido de hidrogênio (H2O2), determinação das citocinas IL-1, IL-6, IL-12, TNF-α e IL-10. Além disso, foi determinado a atividade antitumoral dos compostos frente à célula tumoral de Ehrlich, assim como a atividade mutagênica pelo teste de Ames e Ensaio com plasmídio pUC 9.1. Os resultados mostraram produção de NO e das citocinas IL-1, IL-6, IL-12 e TNF-α; moderada produção de H2O2 pelos macrófagos peritoneais de animais normais e animais portadores do tumor de Ehrlich na sua forma sólida, estimulados com os compostos e seus ligantes, assim como a cis-platina. Por outro lado, de maneira contrária às outras citocinas testadas, não houve a produção de IL-10. No que se refere à atividade antitumoral dos compostos testados, estes mostraram efeito citotóxico sobre a linhagen tumoral testada. Com relação à atividade mutagênica, os compostos...PublicaçãoTese de doutorado Acesso Aberto Avaliação da resposta imune de células dendríticas e subpopulações de linfócitos T no modelo experimental de Yersinia pseudotuberculosis(Universidade Estadual Paulista (Unesp), 2012-04-19) Tansini, Aline; Carlos, Iracilda Zeppone ; Universidade Estadual Paulista (Unesp) A infecção por Y. pseudotuberculosis é uma causa de doenças intestinais e extraintestinais. A resolução da infecção está relacionada à ativação de células Th1, entretanto, pouco se conhece sobre a influência de outras subpopulações de linfócitos T, como Th17 e Treg, na regulação dessa infecção. Células dendríticas são capazes de orientar a resposta imune adaptativa através da produção de citocinas e apresentação de antígenos às células T, tornando essas células essenciais na ativação e diferenciação de linfócitos T. Desse modo, o presente trabalho avaliou o papel de distintas subpopulações de linfócitos T e a influência de células dendríticas no desenvolvimento da resposta imune contra a infecção por Y. pseudotuberculosis. Para tanto, foram avaliadas as subpopulações de linfócitos T CD4+, CD8+ e Foxp3+, presentes durante a infecção por Y. pseudotuberculosis e amostras bacterianas mutantes para fatores de virulência Yops, bem como a expressão de citocinas intracelulares (IL-2, IL-4, IL-10, IL-17, IFN-γ, TNF-α e TGF-β) por estas células. O papel de linfócitos Treg e Th17 no controle da bactéria foi analisado por meio de ensaio de depleção de células CD25+ e neutralização de IL-17. Além disso, a influência de células dendríticas na modulação da resposta imune contra Y. pseudotuberculosis foi estudada através da determinação da produção de citocinas (IL-6, IL-12, IL-10, IL-23, TNF-α e TGF-β) e co-cultivo com linfócitos T obtidos de animais imunizados com antígenos de Y. pseudotuberculosis. Os resultados mostraram redução na produção de citocinas pró-inflamatórias por células dendríticas infectadas com a amostra bacteriana portadora do plasmídeo de virulência, em ambas as linhagens de camundongos estudadas...PublicaçãoTese de doutorado Acesso Aberto Estudo da atividade anti-tumoral de abrina em tumor mamário murino e sua influência no sistema imune(Universidade Estadual Paulista (Unesp), 2012-04-20) Matos, Djamile Cordeiro de; Carlos, Iracilda Zeppone ; Universidade Estadual Paulista (Unesp) O termo “câncer” corresponde ao conjunto de cerca de 100 doenças que têm em comum uma divisão celular desordenada invadindo os tecidos e órgãos, podendo metastatisar para outras regiões do corpo. Os tumores de mama e de colo do útero são os tipos mais frequentes no sexo feminino, e as estimativas para 2012, no Brasil, são de 52.680 e 17.540 novos casos, respectivamente. Abrina, obtida de sementes de Abrus precatorius é uma proteína inativadora de ribossomos (RIPs) do tipo 2, compostas por duas cadeias peptídicas, uma apresentando atividade enzimática N-glicosidase e a outra atividade lectínica com afinidade a β-D-galactose. Neste estudo, avaliamos o potencial antitumoral contra o câncer de mama de abrina em um modelo de câncer mamário murino já estabelecido em nosso laboratório, concomitante à avaliação dos efeitos imunológicos do tumor e da proteína testada no animal. Para isso avaliamos a partir dos tumores e células do sistema imunológico retirados dos animais do estudo, o percentual de inibição do crescimento e angiogênese tumorais, o percentual de células imunes e de células apoptóticas no peritôneo e baço, a produção de citocinas e mediadores químicos produzidos pelas células imunes. Com base nos resultados obtidos, observou-se que o tratamento com abrina (7,5μg/kg) apresentou eficácia similar ao da droga padrão pois apresentou infiltrado inflamatório misto dentro tumor, percentuais de inibição de crescimento e de angiogênese tumorais, e de células NK e NKT esplênicas similares ao tratamento padrão (doxorrubicina - 6mg/kg); em contrapartida apresentou menor quantidade de macrófagos peritoneais e células dendríticas esplênicas ativadas, células T CD8+ citotóxicas e células T regs (CD25+Foxp3+), e maior percentual de células T CD4+, maior produção de H2O2, IL- 1β, IL-6 e IL-12 por células peritoneais...PublicaçãoTese de doutorado Acesso Aberto Efeitos anti-inflamatório e antitumoral dos constituintes de Qualea grandiflora no tumor de Ehrlich(Universidade Estadual Paulista (Unesp), 2013-11-08) Quilles, Marcela Bassi; Carlos, Iracilda Zeppone ; Universidade Estadual Paulista (Unesp) Breast cancer is a leading cause of death among women, followed by cervix cancer. The treatments normally used are highly aggressive, and most often causing deleterious effects on host cells. Macrophages are the first cells to be activated to participate in an immune response itself, cells are able to secrete more than hundred biologically active products, among these, reactive nitrogen species and cytokines that act in the context of immune and / or inflammatory. Qualea grandiflora Mart (Q. grandiflora) family Vochysiaceae is a plant of the Brazilian Cerrado, used in folk medicine in the treatment of ulcers, gastritis, amebiasis, bloody diarrhea, intestinal cramps and inflammation. Previous studies in our laboratory have shown that species Qualea sp. showed in vitro antitumor activity extremely selective murine breast tumor (line LM3) and also has anti-inflammatory characteristics by the significant inhibition of the production of immune mediators NO, IL-1 and IL-12 by murine peritoneal macrophages activated with LPS. From these results, we propose to evaluate this work an alternative form of treatment for breast cancer by employing a crude extract (EH), a fraction terpene (FT) derived from the hexane extract of Q. grandiflora and substance isolated β-sitosterol (BS) in an experimental model of Ehrlich concomitant evaluation of the immunological effects of the tested substances in the animal. As standard drug of experiments, we used Taxol ® (Paclitaxel-TX). It has been determined in vitro cytotoxicity of peritoneal exudate cells of mice and Ehrlich tumor cells after incubation with the different treatments using the technique of MTT analysis of VEGF angiogenesis by measuring the ocorência apoptosis in tumor cells by techniques Tunel and annexin V as well as the inhibition of nitric oxide (NO) and TNF-α, IL-1, IL-12 and IL-6. In addition, it was determined the rate of in vivo tumor inhibition and histological analysis by light ...PublicaçãoTrabalho de conclusão de curso Acesso Aberto Avaliação da indução de apoptose pela desintegrina recombinante DisBa-01 em macrófagos e células tumorais(Universidade Estadual Paulista (Unesp), 2012) Massimino, Lívia Contini; Carlos, Iracilda Zeppone ; Universidade Estadual Paulista (Unesp) O câncer é causado pela proliferação descontrolada de células, demonstrando uma capacidade coletiva de invasão e metástase. Durante a metástase, as células malignas precisam resistir a anoikis, uma apoptose celular gerada por falta de adesão. No câncer, as integrinas influenciam as células do hospedeiro associadas ao tumor bem como as próprias células tumorais, tendo o potencial de modular a progressão tumoral, a sobrevivência celular, a invasão e a metástase. A integrina αvβ3 é expressa em diversos tumores humanos, mas está em níveis muito reduzidos ou mesmo ausente nos tecidos normais, sendo considerada um alvo privilegiado na terapia anti-tumoral. Células derivadas da medula óssea, como o monócito/macrófago, também expressam esta integrina, ainda que em níveis reduzidos. A desintegrina recombinante DisBa-01 atua principalmente sobre as integrinas αvβ3 e αIIbβ3, e parece possuir a capacidade de inibir a adesão celular de linhagens possuindo a integrina αvβ3 à vitronectina. Sendo assim, observou-se a apoptose que pode ser gerada pela inibição da adesão celular ou pela própria presença da desintegrina, um antagonista de integrina que afeta a adesão celular, em linhagem neoplásica e em linhagem imortalizada de macrófagos, utilizando os métodos de marcação com anexina V e técnica de TUNEL, bem como a presença de células viáveis através da técnica de MTT. As linhagens celulares utilizadas nesse experimento foram expostas a desintegrina DisBa-01 por 24 horas para realização dos testes e as populações celulares aderentes e não aderentes foram analisadas separadamente. Verificou-se uma diminuição na viabilidade celular quando ocorre perda de adesão e na presença da proteína, mas foi observado um resultado não significativo para a ocorrência de apoptose. A desintegrina DisBa-01 ocasiona uma diminuição na viabilidade celular, entretanto parece não ser por apoptose gerando anoikisPublicaçãoTrabalho de conclusão de curso Acesso Aberto Novas alternativas quimioterápicas para o tratamento do câncer através de compostos organometálicos de paládio(Universidade Estadual Paulista (Unesp), 2011) Sá, Tatiane Giraldi de; Carlos, Iracilda Zeppone ; Universidade Estadual Paulista (Unesp) O câncer, manifestação originada pelo crescimento descontrolado de células, afeta milhões de indivíduos. Os macrófagos são as primeiras células a serem ativadas para participar de uma resposta imunológica propriamente dita, são células capazes de secretar mais de cem produtos biologicamente ativos, entre esses, espécies reativas de nitrogênio e citocinas que atuam no contexto da resposta imunológica e/ou inflamatória. Sabendo que compostos de paládio (II) podem apresentar potenciais atividades antitumorais, neste trabalho foram testado os compostos de fórmula geral PdI2 (tdmPz) e Pd (SCN)2 (tdmPz), quanto a atividade anti-inflamatória e antitumoral. Como droga padrão das reações realizadas foi utilizada a cisplatina. Foi determinada a ação destes compostos frente ao sistema imunológico através, de ensaios de determinação de índice de citotoxicidade mediano (IC50) pela técnica de MTT, óxido nítrico (NO) e determinação das citocinas pró-inflamatórias TNF- e IL-12. Além disso, foi determinada a atividade antitumoral dos compostos frente à célula tumoral de Ehrlich. Os resultados não mostraram produção de NO e das citocinas IL-12 e TNF- pelos macrófagos peritoneais de animais normais e animais portadores do tumor de Ehrlich na sua forma sólida. No que se referem à atividade tóxica dos compostos testados, estes mostraram efeito citotóxico sobre os macrófagos e sobre a linhagem tumoral testada. Sendo assim mesmo não havendo a produção de mediadores próinflamatórios, os compostos apresentaram uma considerável citotoxicidade frente às células tumorais de Ehrlich e macrófagos peritoneais