Influência da suplementação de MitoQ10 na remodelação cardíaca após infarto do miocárdio experimental

Introdução: após o infarto agudo do miocárdio (IAM), ocorrem alterações morfológicas, estruturais e funcionais no ventrículo, conhecidas como remodelação cardíaca (RC), impulsionadas por fatores como disfunções metabólicas, estresse oxidativo e inflamação. Nesse contexto, as mitocôndrias, principais fontes de espécies reativas de oxigênio, são alvos terapêuticos promissores. Contudo, a eficácia dos antioxidantes convencionais é limitada pela dificuldade de alcançar essas organelas de forma direta. Dessa forma, antioxidantes direcionados às mitocôndrias, como o MitoQ, têm sido objeto de estudos recentes. Objetivo: avaliar a influência do tratamento com o antioxidante MitoQ no processo de RC após IAM experimental. Métodos: Ratos Wistar machos foram submetidos ao IAM experimental ou à cirurgia simulada (sham) e distribuídos em três grupos: Infarto-Controle (MI), Infarto + MitoQ (MI+MQ) e Sham-Controle (Sham). O grupo tratado recebeu solução de MitoQ (500 µM) durante três meses, enquanto os controles receberam água filtrada; todos receberam ração padrão. Ao término do protocolo, foram realizadas: ecocardiografia, estudo do coração isolado; no ventrículo esquerdo (VE): histologia, avaliação da atividade enzimática do metabolismo energético, dos marcadores de estresse oxidativo, de expressão proteica (Western blot), atividade de metaloproteinases (MMPs) e expressão global de microRNAs; no soro a análise da metabolômica por LC-MS e nas fezes a avaliação da composição da microbiota intestinal por sequenciamento do RNA16S. Resultados: O IAM induziu alterações estruturais e funcionais no ventrículo esquerdo. A área média de infarto foi de 50% ± 10% no grupo MI e 53% ± 9% no MI+MQ. Não foram observadas diferenças significativas entre os grupos quanto à ingestão de água e ração, peso corporal, atividade das enzimas metabólicas, MMPs ou composição da microbiota. O MitoQ reduziu significativamente a área seccional dos cardiomiócitos em 19% em comparação aos animais infartados não tratados (MI: 302 ± 52 µm² vs. MI+MQ: 244 ± 37 µm²) e diminuiu o conteúdo de colágeno intersticial em 39% (MI: 7,4 ± 2,7% vs. MI+MQ: 4,7 ± 1,2%). O MitoQ também reduziu os níveis de produtos avançados de oxidação proteica (AOPP), aumentou a expressão de Nrf2 e dos microRNAs miR-1961, miR-1954, miR-1928, miR-421 e miR-190b, além de reduzir os níveis séricos de 3-metil-histidina. Conclusão: O MitoQ atenuou a remodelação cardíaca por meio da redução do estresse oxidativo, da fibrose e da hipertrofia cardíaca, além de modular microRNAs relacionados a vias pró-fibróticas e pró-hipertróficas. A redução dos níveis séricos de 3-metil-histidina também sugere um efeito protetor sobre a musculatura esquelética.

Resumo (inglês)

Introduction: After acute myocardial infarction (AMI), morphological, structural, and functional changes occur in the ventricle, known as cardiac remodeling (CR), driven by factors such as metabolic dysfunctions, oxidative stress, and inflammation. In this context, mitochondria, the major sources of reactive oxygen species, are promising therapeutic targets. However, the effectiveness of conventional antioxidants is limited due to the difficulty in directly reaching these organelles. Therefore, mitochondria-targeted antioxidants, such as MitoQ, have been the focus of recent studies. Objective: To evaluate the influence of treatment with the antioxidant MitoQ on the CR process following experimental AMI. Methods: Male Wistar rats were subjected to experimental AMI or sham surgery and allocated into three groups: Infarct-Control (MI), Infarct + MitoQ (MI+MQ), and Sham-Control (Sham). Treated group received MitoQ solution (500 µM) for three months, while control groups received filtered water; all groups were fed standard chow. At the end of the protocol, the following analyses were performed: echocardiography, isolated heart study; in the left ventricle (LV): histology, enzymatic activity of energy metabolism, oxidative stress markers, protein expression (Western blot), metalloproteinase (MMP) activity, and global microRNA expression; serum metabolomics by LC-MS; and gut microbiota composition from feces through 16S RNA sequencing. Results: AMI induced structural and functional changes in the left ventricle. The average infarct size was 50% ± 10% in the MI group and 53% ± 9% in the MI+MQ group. No significant differences were observed among groups regarding water and food intake, body weight, metabolic enzyme activity, MMP activity, or microbiota composition. MitoQ significantly reduced cardiomyocyte cross-sectional area by 19% compared to untreated infarcted animals (MI: 302 ± 52 µm² vs. MI+MQ: 244 ± 37 µm²) and decreased interstitial collagen content by 39% (MI: 7.4 ± 2.7% vs. MI+MQ: 4.7 ± 1.2%). MitoQ also reduced levels of advanced oxidation protein products (AOPP), increased Nrf2 expression and the expression of microRNAs miR-1961, miR-1954, miR-1928, miR-421, and miR-190b, and decreased serum levels of 3-methylhistidine. Conclusion: MitoQ attenuated cardiac remodeling by reducing oxidative stress, fibrosis, and cardiac hypertrophy, in addition to modulating microRNAs involved in pro-fibrotic and pro-hypertrophic pathways. The reduction in serum 3-methylhistidine levels also suggests a protective effect on skeletal muscle.

Palavras-chave

Remodelação ventricular, Infarto do miocárdio, Estresse oxidativo, Antioxidantes, Metabolômica, Oxidative stress, Antioxidant, Mitochondria, Mitoquinol mesylate

Idioma

Português

Citação

BALLIN, Paola da Silva. Influência da suplementação de MitoQ10 na remodelação cardíaca após infarto do miocárdio experimental. 2025. Tese ( Doutorado em Fisiopatologia em Clínica Médica )- Faculdade Medicina, Universidade Estadual Paulista (UNESP), Botucatu, 2025.