Mecanismos mutacionais de variantes de GRIN2A ligadas a encefalopatias epilépticas e síndromes associadas

Abstract

Variantes raras do gene GRIN2A (glutamate ionotropic receptor NMDA type subunit 2A) estão associadas a fenótipos no espectro epilepsia-afasia e síndromes associadas. Este estudo buscou avaliar os efeitos de diferentes mecanismos mutacionais afetando GRIN2A em pacientes com essas doenças. Realizou-se uma revisão sistemática da literatura para selecionar variantes patogênicas de GRIN2A para análise. Realizou-se, também, uma análise conservacional entre GRIN2A e seus parálogos. Utilizaram-se escores preditivos de efeitos danificadores de proteínas e o banco de dados “gnomAD” (Genome Aggregation Database) para definir regiões proteicas intolerantes a variação. Observaram-se dois grupos distintos de variantes, comparando domínio proteico afetado, perturbação funcional, fenótipos associados e padrões de herança. As sequências de aminoácidos são altamente conservadas entre parálogos de GRIN2A. Regiões afetadas por variantes patogênicas são altamente intolerantes a variação. Os mecanismos mutacionais que atuam em GRIN2A divergem em penetrância, efeitos na atividade proteica e consequências clínicas. Dissecar o impacto molecular de variantes poderá levar a modelos funcionais precisos e abordagens de medicina de precisão.

Rare GRIN2A (glutamate ionotropic receptor NMDA type subunit 2A) gene variants are associated with phenotypes on the epilepsy-aphasia spectrum and associated syndromes. This study aimed to evaluate the effects of different mutational mechanisms affecting GRIN2A in patients with these disorders. A systematic literature review was performed to select pathogenic GRIN2A variants to be analyzed. Conservation analysis was performed between GRIN2A and its paralogs. Prediction scores from protein damaging effects and the “gnomAD” (Genome Aggregation Database) dataset were used to define protein regions intolerant to variation. Two distinct groups of variants were observed when comparing the affected protein domain, functional disruption, associated phenotypes, and inheritance patterns. Amino acid sequences are highly conserved across GRIN2A paralogs. Regions affected by pathogenic variants are largely intolerant to variation. The mutational mechanisms acting on GRIN2A diverge on penetrance, protein activity effects, and clinical consequences. Further dissecting the molecular impact of variants can lead to precise functional modeling and precision medicine approaches.