Publicação: Protocolo para nova abordagem da avaliação da resposta à vacina BCG na investigação de tuberculose em crianças
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Data
Autores
Orientador
Golim, Marjorie de Assis 
Coorientador
Neto, Jaime Olbrich
Pós-graduação
Pesquisa e Desenvolvimento (Biotecnologia Médica) - FMB 33004064079P5
Curso de graduação
Título da Revista
ISSN da Revista
Título de Volume
Editor
Universidade Estadual Paulista (Unesp)
Tipo
Tese de doutorado
Direito de acesso
Acesso restrito
Resumo
Resumo (português)
A tuberculose (TB) continua sendo um problema de saúde pública. Estima-se que um quarto da população mundial tenha se infectado com Mycobacterium tuberculosis (M. tuberculosis). A TB na infância é uma doença que desafia os profissionais da saúde, uma vez que existe grande dificuldade em detectar a presença do M. tuberculosis no curso da investigação diagnóstica, dadas as especificidades da doença em crianças menores de 10 anos e particularmente nos menores de 2 anos. Uma forma de prevenção das formas graves da doença é a vacina BCG, composta de bacilos vivos atenuados de cepa de Mycobacterium bovis. A revacinação após 6 meses da administração da vacina estava indicada na ausência de cicatriz no local da aplicação, porém, em 2019 o Programa Nacional de Imunizações do Brasil adotou a orientação da Organização Mundial de Saúde recomendando a não revacinação, não sendo indicado, nestes casos, a realização da prova tuberculínica para avaliar se houve resposta imune, apesar da ausência de cicatriz. No Brasil, faltam dados sobre o número de revacinados na ausência de cicatriz seis meses pós-vacinação; sobre o estado imune em relação ao BCG; sobre a incidência de eventos adversos e frequência do uso de isoniazida em indivíduos com linfonodos. Assim, foram objetivos deste estudo estabelecer a relação entre cicatriz vacinal, prova tuberculínica e presença de linfonodo regional em crianças menores de 1 ano vacinadas para BCG, visando avaliar a resposta vacinal e auxiliar no diagnóstico de TB em crianças. Além disso, testou-se a aplicabilidade um novo método computacional comparando ao registro fotográfico da lesão local pós BCG até a formação da cicatriz vacinal. Ainda, propusemos desenvolver um material didático destinado a auxiliar no seguimento de rotina das crianças. O estudo clínico prospectivo incluiu crianças nascidas a termo no município de Botucatu, no período de janeiro de 2019 a maio de 2023, com peso adequado para idade gestacional, sem comorbidades maternas ou contato com paciente com TB e vacinadas para BCG no primeiro mês de vida (n=77). Também foram avaliadas crianças com reação adversa à vacina BCG, as quais foram encaminhadas ao Centro de Referência de Imunobiológicos Especiais (CRIE) do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Botucatu - UNESP no mesmo período (n=22). As crianças foram acompanhadas quanto a evolução da lesão vacinal, sendo realizadas medidas com paquímetro digital e registro fotográfico em diferentes idades (1, 2, 3, 4, 5, e 6 meses). As imagens foram obtidas com marcador cromático (etiqueta autoadesiva esférica de cor verde (12mm) para medida padrão, visando aumentar a eficiência da avaliação com uso de um método computacional para mensurar o tamanho da cicatriz (cm2), calculando a área para comparação à medida feita em paquímetro digital, sendo os métodos relacionados pela análise de Bland-Altman. Entre 6 e 12 meses após vacinação foram realizados exames ultrassonográficos de linfonodos regionais (axilares e supraclaviculares) e prova tuberculínica, sendo considerado não reator se <5mm e reator se ≥5mm. Completaram a avaliação 50 crianças, sendo 12 do grupo com reação adversa à BCG e 38 do grupo sem reação adversa. O grupo com reação adversa apresentou diâmetro médio de cicatriz vacinal de 9,25mm, PPD reator em 41,6%, tamanho de linfonodos axilares direito (LAD) variando de 0 a 1,8cm, presentes em 41,6% (5/12 crianças) e
de linfonodos supraclaviculares direito (LSD) variando de 0 a 0,4cm. No grupo sem reação, encontramos diâmetro médio de cicatriz 3,32mm, uma frequência de 13,1% (5/38) de não formação de cicatriz, e PPD não reator em 97,4%, sendo 92,1% com valor zero. A análise dos LAD revelou presença em 86,8% (33/38), variando de 0 a 0,8cm, e LSD variando de 0 a 0,6cm. Na literatura encontra-se descrição de linfonodos associada a reação adversa à vacina BCG, mas não à evolução normal. Este aparecimento somente em região ipsilateral à aplicação da vacina BCG no Brasil permite inferir que ocorreu resposta imune vacinal. Não há um padrão-ouro para medida de cicatriz vacinal, a qual pode ser inclusive irregular, o que dificulta a obtenção das medidas manuais. Na análise comparativa dos métodos de avaliação da cicatriz (Bland-Altman), o coeficiente de correlação de concordância foi 60%, mostrando que a análise computacional é um método promissor para avaliar a resposta vacinal pela cicatriz. Os resultados encontrados demonstram que o PPD não é um bom marcador de resposta vacinal. Foi desenvolvido protocolo direcionado a crianças menores de 1 ano para avaliação da resposta vacinal à BCG e/ou suspeita de TB, através da associação de métodos diagnósticos. Com este busca-se identificar crianças que não tiveram resposta vacinal esperada, avaliar a necessidade de nova dose de vacina, detectar reações adversas, identificar crianças expostas a M. tuberculosis (com infecção latente ou ativa), com vistas a promover ações precoces e adequadas em cada uma dessas situações. Ademais, foi elaborado um e-book a ser disponibilizado aos médicos das unidades básicas de saúde do SUS, com orientações para auxiliar no seguimento de rotina de crianças menores de 1 ano, voltado aos cuidados em relação a vacina BCG.
Resumo (inglês)
Tuberculosis (TB) remains a significant public health concern with an estimated one-quarter of the global population infected with Mycobacterium tuberculosis (M. tuberculosis). Childhood TB presents a challenge to healthcare providers as detecting the presence of M. tuberculosis during diagnostic investigations is difficult due to the disease's specificities in children under the age of 10, particularly those under 2. An effective preventive measure against severe forms of the disease is the BCG vaccine, composed of live attenuated bacilli from a strain of Mycobacterium bovis. Revaccination is no longer recommended in cases where there is no scar present at the vaccination site, due to Brazil's National Immunization Program adopting the World Health Organization's guidelines in 2019. Furthermore, it is not necessary to carry out the tuberculin test to evaluate immune response in such cases. There is insufficient data in Brazil regarding the number of people revaccinated in the absence of a scar six months following vaccination, immune status in relation to BCG, adverse event incidence, and the frequency of isoniazid utilization in individuals with lymph nodes. Thus, the aims of this study were to determine the connection between vaccine scars, tuberculin tests, and the presence of regional lymph nodes in children under one year of age who received BCG vaccinations. The goal was to evaluate vaccine response in children and assist in tuberculosis diagnosis. Additionally, we conducted a study to evaluate the effectiveness of a novel computational approach in comparison to photographic documentation of the local lesion following BCG vaccination until scar formation. Furthermore, we propose developing an instructional material aimed at assisting children in following a daily routine. The clinical study prospectively enrolled 77 children born at term in Botucatu municipality between January 2019 and May 2023. The children had adequate weight for their gestational age, no maternal comorbidities, no contact with TB patients, and were vaccinated for BCG within the first month of life. During the same time frame (n=22), children who experienced adverse reactions to the BCG vaccine were assessed and directed to the Special Immunobiologicals Reference Center (CRIE) at the Clinical Hospital of Botucatu Medical School - UNESP. Their vaccine lesion evolution was monitored, and digital caliper measurements with accompanying photographs were taken at ages ranging from 1 to 6 months. Ultrasound examinations were conducted on regional lymph nodes (found in the axillary and supraclavicular regions), along with a tuberculin test, between 6 to 12 months following vaccination. Non-reactors were classified as having <5mm while reactors presented ≥5mm. Fifty children participated in the evaluation, 12 from the BCG adverse reaction group and 38 from the non-adverse reaction group. Technical abbreviations are explained when first used. The writing adheres to academic principles of objectivity, logical structure, conventional sections and formatting, clear and objective language, formal register, clear structure, balance, precise word choice, and grammatical correctness. Consistent citation and footnote style and formatting features are used, quotes are clearly marked, and filler words are avoided. The adverse reaction group had a mean vaccine scar diameter of 9.25mm, with reactive PPD in 41.6% of participants, a right axillary lymph node size (RAL) ranging from 0 to 1.8cm in 41.6% (5/12 children), and right supraclavicular lymph nodes (RSL) ranging from 0 to 0.4cm. In the non-reactive group, we observed that 97.4% had non-reactive PPD, 92.1% of which had a PPD score of zero, with a mean scar diameter of 3.32mm. Scar formation occurred in only 13.1% (5/38) of cases. Further analysis of the LAD showed their presence ranging from 0 to 0.8cm in 86.8% (33/38) of cases, with LSD ranging from 0 to 0.6cm. While the literature reports lymph nodes linked to an adverse reaction to the BCG vaccine, no such association was made with normal evolution. This observation of a specific region, only on the same side as the administration of the BCG vaccine in Brazil, suggests that an immune response has been triggered. There is no established method for measuring vaccine scars, which can be irregular, making manual measurements difficult. In the comparative analysis of scar assessment methods (Bland-Altman), the concordance correlation coefficient was 60%, indicative of computer analysis being a promising method to assess vaccine response via scarring. The findings indicate that PPD is not a reliable marker of vaccine response. A protocol was established to assess BCG vaccine response and/or suspected tuberculosis in children under 1 year of age by associating diagnostic methods. This protocol aims to identify children who have not achieved the anticipated vaccine response, evaluate the necessity for an additional vaccine dose, identify adverse reactions, and detect children exposed to M. tuberculosis (with latent infection or disease), all with the goal of prompting timely and appropriate actions in each of these scenarios. In addition, an electronic book was created to provide physicians at SUS Basic Health Units with instructions for the regular monitoring of children under one year of age, with an emphasis on BCG vaccine care
Descrição
Palavras-chave
BCG, PPD, Linfonodo, Tuberculose, Imunização, Gânglios linfáticos, Teste Tuberculínico, Tuberculose em crianças
Idioma
Português
