Síntese, caracterização e avaliação de compostos inibidores de cruzaína para o tratamento da Doença de Chagas

Abstract

A doença de Chagas é classificada pela Organização Mundial de Saúde (OMS) como uma das 21 doenças tropicais negligenciadas. A infecção é transmitida por vetores conhecidos como triatomíneos, infectados com o protozoário Trypanosoma cruzi. O tratamento é limitado a dois fármacos, o nifurtimox (NFX) e o benznidazol (BZN), ambos manifestam diversos efeitos colaterais graves. Alguns estudos apresentados neste trabalho identificaram o composto 10 como inibidor da cruzaína, principal cisteína protease do T. Cruzi. Esse composto foi identificado como um possível hit para o desenvolvimento de novos fármacos para o tratamento da doença de Chagas. No entanto, o composto 10 é encontrado como uma mistura racêmica, para a qual a atividade biológica relacionada ao enantiômero puro ainda é desconhecida. Desta forma, este trabalho tem como objetivo sintetizar, caracterizar e avaliar o potencial inibitório do composto hit 10 e seus intermediários contra a cruzaína. No entanto, através da rota sintética proposta, os intermediários foram sintetizados, caracterizados e suas porcentagens de inibição contra a cruzaína foram avaliadas. Até o momento, o teste de inibição para cruzaína foi realizado com o intermediário (R) – 3, o qual demostrou maior potencial de inibição de 32% na concentração de 100 μM.

Chagas disease is classified by the World Health Organization (WHO) as one21 neglected tropical diseases. The infection transmitted by vector known as triatomine bugs, infected with the protozoan Trypanosoma cruzi. Treatment is limited to drugs nifurtimox (NFX) and benznidazole (BZN), to which exhibit several side effects. Some studies presented in this work identified the compound 10 as an inhibitor of cruzain, the main cysteine protease of T. Cruzi. That compound was identified as a potential lead for the development of new leads for Chagas treatment. However, compound 10 is found as racemic mixture, to which the biological activity related to pure enantiomer is still unknown. Thus, this work aims to synthesize, characterize, and evaluate the inhibitory potential of compound hit 10 and its intermediates against cruzain. Furthermore, through the proposed synthetic route, the intermediates were synthesized, characterized, and their inhibition percentages against cruzain were evaluated. To date, the inhibition test for cruzain has been performed to intermediate (R)-3, which demonstrated the highest inhibition potential of 32% at 100 μM concentration.