Avaliação da conexão inter-hemisférica do córtex pré-frontal medial na resiliência e susceptibilidade ao estresse psicossocial em camundongos fêmeas e machos: porque o lado importa

Abstract

Apesar da conhecida associação entre o estresse e o desenvolvimento de diversos transtornos psiquiátricos, nem todo indivíduo exposto a situações adversas e estressantes desenvolve tais transtornos. Isso se deve a características individuais, que determinam a maneira como cada indivíduo lida e se adapta às adversidades, culminando com a sua resiliência ou suscetibilidade ao estresse. A grande prevalência desses transtornos, aliada a baixa eficácia e alta taxa de efeitos adversos da terapia farmacológica atualmente disponível torna o entendimento dos mecanismos relacionados a essa resiliência e suscetibilidade importante no descobrimento de novos alvos terapêuticos. Nesse sentido, a lateralização funcional do córtex pré-frontal medial dorsal (CPFmd) e sua alteração relacionada à exposição crônica ao estresse têm ganhado importância nos últimos anos. Resultados recentes sugerem que o estresse crônico induz alterações duradouras no CPFmd, diminuindo a atividade do CPFmd esquerdo (CPFmdE) e induzindo um aumento da atividade do CPFmd direito (CPFmdD), resultando nas alterações comportamentais encontradas nos indivíduos susceptíveis ao estresse. Considerando a extensa conexão inter-hemisférica e o tônus inibitório existente entre o CPFmdE e o CPFmdD, nossa hipótese é que alterações na atividade dessas projeções durante a exposição a eventos estressantes esteja relacionada com a suscetibilidade ao estresse. Para testar essa hipótese, esse trabalho teve o objetivo de avaliar o efeito da manipulação quimiogenética das projeções inter-hemisféricas do CPFmd em um modelo animal de estresse psicossocial na resiliência e na suscetibilidade ao estresse, além de caracterizar morfologicamente as projeções inter-hemisféricas do CPFmd em fêmeas e machos, uma vez que é conhecida a maior suscetibilidade de fêmeas ao desenvolvimento de transtornos de humor relacionados ao estresse.

Although the known association between stress and the development of psychiatric diseases, not every individual who has experienced adversities develops such diseases. This is related to individual characteristics, which determine how each individual cope and adapts to adversity, leading up to its resilience or susceptibility to the stress. The great prevalence of such diseases, together with the low efficacy and high rates of adverse effects of the currently available pharmacological therapy, make the understanding of the mechanisms related to this resilience and susceptibility important to the discovery of new therapeutical targets. In this sense, the functional lateralization of the medial prefrontal cortex (mPFC) and its alterations related to the chronic stress exposure has gained attention in recent years. Results suggest that the chronic stress induces long-lasting alterations in the mPFC, decreasing left mPFC (LmPFC) activity and increasing right mPFC (RmPFC) activity, resulting in the behavioral alterations found in stress susceptible individuals. Considering the wide interhemispheric connection and the inhibitory tone between the LmPFC and the RmPFC, our hypothesis is that alterations in the activity of such projections during stressful situations is related to the stress susceptibility. To test this hypothesis, the aim of this work was to evaluate the effects of the chemogenetic manipulation of the interhemispheric projections of the mPFC in an animal model of psychosocial stress, in addition to characterize morphologically these projections in female and male mice, since the increased female susceptibility to the development of mood disorders is well described.