Serotonina, melatonina e citocinas inflamatórias como potenciais mediadores na interação diabetes mellitus gestacional e incontinência urinária específica da gestação

Introdução: O diabetes mellitus gestacional (DMG) e a incontinência urinária específica da gestação (IUEG) representam condições clínicas prevalentes com impacto direto na qualidade de vida e nos custos de saúde pública. Diversos estudos têm apontado a associação entre o DMG e a ocorrência de IUEG, sugerindo que a hiperglicemia materna pode comprometer o funcionamento do músculo detrusor. Essa alteração é potencializada por um ambiente pró-inflamatório decorrente do desequilíbrio entre citocinas inflamatórias e hormônios reguladores, como a serotonina e a melatonina. Contudo, ainda há lacunas na literatura quanto à compreensão dos mecanismos neuroimunoendócrinos envolvidos nesse processo fisiopatológico. Justificativa: A identificação de biomarcadores hormonais e inflamatórios que possam predizer ou explicar a IUEG associada ao DMG pode auxiliar na prevenção e manejo precoce dessa condição. A literatura aponta que alterações nos níveis de melatonina e serotonina, bem como nos seus receptores e nas citocinas inflamatórias, podem desempenhar papel central na fisiopatologia do DMG e levar à uma maior predisposição à incontinência urinária. Portanto, investigar essas moléculas pode oferecer suporte ao desenvolvimento de estratégias nutricionais, farmacológicas ou hormonais voltadas à saúde materna. Objetivos: Artigo 1) O artigo teve como objetivo integrar os conhecimentos sobre nutrigenômica, melatonina, serotonina e citocinas inflamatórias na compreensão da fisiopatologia da IUEG em mulheres com DMG. Ele buscou evidenciar como alterações no metabolismo materno induzidas pela hiperglicemia podem criar um ambiente inflamatório que afeta hormônios e sistemas musculares, favorecendo o desenvolvimento da IUEG. Artigo 2) Avaliar os níveis de serotonina e citocina IL-10 no plasma e na urina de mulheres grávidas, entre 24 e 28 semanas de gestação, classificadas quanto à presença de DMG e IUEG, além de examinar como esses biomarcadores influenciam a viscosidade do sangue e da urina, com e sem adição exógena de serotonina e IL-10. Artigo 3) O artigo tem como objetivo investigar o papel da melatonina, seus receptores (MT1 e MT2) e citocinas inflamatórias na interação entre DMG e a IUEG. A hipótese central foi que alterações nos níveis hormonais e imunológicos estariam associadas ao desenvolvimento de IUEG em mulheres com DMG, influenciando a função do trato urinário e a atividade muscular lisa por meio de mecanismos inflamatórios e hormonais. Métodos: Artigo 1) Trata-se de uma revisão da literatura que reúne achados clínicos, epidemiológicos, experimentais e moleculares. O estudo integra informações de áreas como nutrigenômica, epigenética, endocrinologia, imunologia e fisiologia muscular para compreender os mecanismos interligados entre nutrientes, expressão gênica, inflamação e regulação hormonal, particularmente da melatonina e serotonina, no contexto do DMG e IUEG. A abordagem incluiu dados de estudos com humanos e modelos animais. Artigo 2) Foram coletadas amostras de sangue e urina de gestantes com e sem diabetes gestacional e incontinência urinária específica da gestação, e avaliadas quanto aos níveis de serotonina e IL-10 e à viscosidade após adição exógena dessas substâncias. Artigo 3) Trata-se de um estudo com gestantes divididas em quatro grupos com base na presença ou ausência de DMG e IUEG. As participantes responderam a questionários validados sobre incontinência urinária, e amostras de sangue e urina foram coletadas para análise dos níveis de melatonina, sulfato de melatonina, receptores de melatonina (MT1 e MT2) e citocinas inflamatórias (IL-1β, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, TNF-α). As análises foram realizadas por ELISA e citometria de fluxo, com estatísticas aplicadas para comparação entre os grupos. Resultados: Artigo 1) A revisão demonstrou que em gestantes, o DMG leva à inflamação sistêmica com aumento de citocinas inflamatórias, alteração na produção de melatonina e serotonina, o que leva à consequente disfunção do músculo detrusor. Essas alterações contribuem para a IUEG. Além disso, a modulação nutricional pode interferir na expressão gênica e na resposta imunológica, apontando para possíveis estratégias preventivas e terapêuticas baseadas em alimentação funcional e controle glicêmico adequado. Artigo 2) Os níveis de serotonina no plasma diminuíram, enquanto os níveis de serotonina na urina aumentaram nos grupos normoglicêmico com incontinência (NG‑I), diabetes gestacional e continência (DMG‑C) e diabetes gestacional com incontinência (DMG‑I), em comparação ao grupo controle (NG-C). A IL-10 no plasma diminuiu no grupo DMG‑I e foi mais elevada na urina nos grupos NG‑I e DMG‑I. A viscosidade do sangue foi maior, independentemente da incontinência urinária, nos grupos com DMG. O sangue e a urina, na presença de IL‑10, apresentaram viscosidade semelhante em todos os grupos estudados Artigo 3) Os resultados mostraram que gestantes com DMG e IUEG apresentaram níveis mais baixos de melatonina e IL-10, e níveis mais altos de MT1, MT2, IL-1β, IL-8 e TNF-α no sangue, indicando um ambiente inflamatório. A melatonina-sulfato (6-sulfaxotimelatonina) também foi reduzida nesse grupo. Correlações foram encontradas entre melatonina e IL-10 (diretamente proporcional) e TNF-α (inversamente proporcional), sugerindo que a redução de melatonina e o desequilíbrio imunológico podem contribuir para a patogênese da IUEG em gestantes com DMG. Conclusão: Os dados indicam que a serotonina, a melatonina e as citocinas inflamatórias são mediadores na interação diabetes mellitus gestacional e incontinência urinária específica da gestação. A IUEG em gestantes com DMG está associada a um perfil inflamatório caracterizado por redução de citocinas anti-inflamatórias e aumento das pró-inflamatórias, além de desequilíbrios nos níveis séricos e urinários desses hormonios e seus receptores. A melatonina e a serotonina surgem, dessa forma, como potenciais biomarcadores e possível futuro alvo terapêutico para essa condição, dada sua relação com estresse oxidativo, modulação do sistema imune e ação no músculo detrusor.

Resumo (inglês)

Introduction: Gestational diabetes mellitus (GDM) and pregnancy-specific urinary incontinence (PSUI) represent prevalent clinical conditions with a direct impact on quality of life and public health costs. Several studies have pointed to the association between GDM and the occurrence of PSUI, suggesting that maternal hyperglycemia may compromise the functioning of the detrusor muscle. This alteration is potentiated by a pro-inflammatory environment resulting from an imbalance between inflammatory cytokines and regulatory hormones, such as serotonin and melatonin. However, there are still gaps in the literature regarding the understanding of the neuroimmunoendocrine mechanisms involved in this pathophysiological process. Justification: The identification of hormonal and inflammatory biomarkers that can predict or explain PSUI associated with GDM may aid in the prevention and early management of this condition. Literature suggests that alterations in melatonin and serotonin levels, as well as in their receptors and inflammatory cytokines, may play a central role in the pathophysiology of GDM and lead to a greater predisposition to urinary incontinence. Therefore, investigating these molecules may support the development of nutritional, pharmacological, or hormonal strategies aimed at maternal health. Objectives: Article 1) The article aimed to integrate knowledge about nutrigenomics, melatonin, serotonin, and inflammatory cytokines in understanding the pathophysiology of PSUI in women with GDM. It sought to highlight how alterations in maternal metabolism induced by hyperglycemia can create an inflammatory environment that affects hormones and muscle systems, favoring the development of PSUI. Article 2) To evaluate the levels of serotonin and IL-10 cytokine in the plasma and urine of pregnant women, between 24 and 28 weeks of gestation, classified according to the presence of GDM and PSUI, in addition to examining how these biomarkers influence blood and urine viscosity, with and without exogenous addition of serotonin and IL-10. Article 3) The article aims to investigate the role of melatonin, its receptors (MT1 and MT2) and inflammatory cytokines in the interaction between GDM and PSUI. The central hypothesis was that alterations in hormonal and immunological levels would be associated with the development of PSUI in women with GDM, influencing urinary tract function and smooth muscle activity through inflammatory and hormonal mechanisms. Methods: Article 1) This is a literature review that brings together clinical, epidemiological, experimental and molecular findings. The study integrates information from areas such as nutrigenomics, epigenetics, endocrinology, immunology, and muscle physiology to understand the interconnected mechanisms between nutrients, gene expression, inflammation, and hormonal regulation, particularly of melatonin and serotonin, in the context of GDM and PSUI. The approach included data from studies with humans and animal models. Article 2) Blood and urine samples were collected from pregnant women with and without GDM and pregnancy-specific urinary incontinence, and evaluated for serotonin and IL-10 levels and viscosity after exogenous addition of these substances. Article 3) This is a study with pregnant women divided into four groups based on the presence or absence of GDM and PSUI. Participants answered validated questionnaires about urinary incontinence, and blood and urine samples were collected for analysis of melatonin levels, melatonin sulfate, melatonin receptors (MT1 and MT2), and inflammatory cytokines (IL-1β, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, TNF-α). Analyses were performed by ELISA and flow cytometry, with statistics applied for comparison between groups. Results: Article 1) The review demonstrated that in pregnant women, GDM leads to systemic inflammation with increased inflammatory cytokines, altered melatonin and serotonin production, which leads to consequent detrusor muscle dysfunction. These alterations contribute to PSUI. In addition, nutritional modulation can interfere with gene expression and immune response, pointing to possible preventive and therapeutic strategies based on functional nutrition and adequate glycemic control. Article 2) Plasma serotonin levels decreased, while urinary serotonin levels increased in the normoglycemic incontinence (NG-I), gestational diabetes and continence (GDM-C), and gestational diabetes incontinence (GDM-I) groups, compared to the control group (NG-C). Plasma IL-10 decreased in the GDM-I group and was higher in urine in the NG-I and GDM-I groups. Blood viscosity was higher, regardless of urinary incontinence, in the GDM groups. Blood and urine, in the presence of IL-10, showed similar viscosity in all groups studied. Article 3) Results showed that pregnant women with GDM and PSUI had lower blood levels of melatonin and IL-10, and higher levels of IL-1β, IL-8, and TNF-α, indicating an inflammatory environment. Urinary melatonin-sulfate (6-sulfaxothymelatonin) was also reduced in this group. Correlations were found between melatonin and IL-10 (directly proportional) and TNF-α (inversely proportional), suggesting that reduced melatonin and immune imbalance may contribute to the pathogenesis of PSUI in pregnant women with GDM. Conclusion: The data indicate that serotonin, melatonin, and inflammatory cytokines are mediators in the interaction between gestational diabetes mellitus and pregnancy-specific urinary incontinence. Urinary incontinence in pregnant women with gestational diabetes mellitus (GDM) is associated with an inflammatory profile characterized by a reduction in anti-inflammatory cytokines and an increase in pro-inflammatory cytokines, as well as imbalances in blood and urinary levels of these hormones and their receptors. Melatonin and serotonin thus emerge as potential biomarkers and possible future therapeutic targets for this condition, given their relationship with oxidative stress, modulation of the immune system, and action on the detrusor muscle.

Palavras-chave

Diabetes Mellitus Gestacional, Incontinência urinária, Gestação, Citocinas, Hormônios

Idioma

Português

Citação

FRANÇA, Danielle Cristina Honorio. Serotonina, melatonina e citocinas inflamatórias como potenciais mediadores na interação Diabetes Mellitus gestacional e incontinência urinária específica da gestação. 2025. Tese (Doutorado em Tocoginecologia) – Faculdade de Medicina, Universidade Estadual Paulista (UNESP), Botucatu, 2025.