Potencial terapêutico do AdipoRon e seus efeitos sobre a transição epitélio-mesênquima em cultura de câncer de próstata

Abstract

O câncer de próstata (CaP) é uma das neoplasias mais prevalentes entre homens e representa uma importante causa de mortalidade em nível global. A progressão tumoral e o desenvolvimento de fenótipos mais agressivos estão associados a múltiplas alterações moleculares, incluindo alterações no metabolismo celular. Nesse contexto, evidências epidemiológicas indicam que a obesidade está relacionada a um pior prognóstico do CaP, sugerindo que adipocinas e vias metabólicas desempenham papel relevante na agressividade tumoral. A adiponectina (APN), uma adipocina com propriedades anti-inflamatórias e antitumorais, destaca-se como um possível elo entre alterações metabólicas e progressão do CaP. Seus efeitos são mediados principalmente pelos receptores AdipoR1 e AdipoR2, os quais podem ser ativados farmacologicamente pelo agonista sintético AdipoRon. Apesar do potencial terapêutico já descrito do AdipoRon em outros tipos de câncer, seus efeitos no CaP ainda não haviam sido investigados. Este estudo buscou avaliar o papel da sinalização da APN na progressão do CaP e investigar os efeitos do AdipoRon sobre o processo de transição epitélio–mesênquima (EMT). Ao integrar os efeitos metabólicos e reprodutivos da APN com seu potencial antitumoral, este trabalho pretendeu elucidar novos mecanismos que conectam metabolismo, regulação hormonal e progressão do CaP. Os resultados demonstraram que o tratamento com AdipoRon levou à modulação significativa da atividade das metaloproteinases de matriz (MMPs), particularmente as envolvidas na degradação da matriz extracelular, concomitantemente com o aumento da expressão e/ou atividade de seus inibidores endógenos, os TIMPs. Esse balanço favorável entre MMPs e TIMPs resultou em uma redução do potencial invasivo das células tumorais de próstata. Além disso, a ativação da via da APN mostrou-se capaz de interferir em marcadores associados à EMT, sugerindo um papel direto dessa sinalização na manutenção de um fenótipo menos agressivo. Em conjunto, esses achados indicam que a ativação dos receptores de APN por AdipoRon exerce efeitos antitumorais relevantes no CaP, apontando essa via como uma promissora estratégia terapêutica. Os resultados também contribuem para a identificação de potenciais biomarcadores de progressão tumoral e podem auxiliar na estratificação de risco e no desenvolvimento de novas abordagens para o tratamento do CaP avançado.

Prostate cancer (PCa) is one of the most prevalent neoplasms among men and represents a significant cause of mortality globally. Tumor progression and the development of more aggressive phenotypes are associated with multiple molecular alterations, including changes in cellular metabolism. In this context, epidemiological evidence indicates that obesity is related to a worse PCa prognosis, suggesting that adipokines and metabolic pathways play a relevant role in tumor aggressiveness. Adiponectin (APN), an adipokine with anti-inflammatory and antitumor properties, is a potential link between metabolic alterations and PCa progression. Its effects are mainly mediated by AdipoR1 and AdipoR2 receptors, which can be pharmacologically activated by the synthetic agonist AdipoRon. Despite the already described therapeutic potential of AdipoRon in other types of cancer, its effects on PCa had not yet been investigated. This study aimed to evaluate the role of APN signaling in prostate cancer progression and investigate the effects of AdipoRon on the epithelial-mesenchymal transition (EMT) process. By integrating the metabolic and reproductive effects of APN with its antitumor potential, this work sought to elucidate new mechanisms connecting metabolism, hormonal regulation, and prostate cancer progression. The results demonstrated that treatment with AdipoRon led to significant modulation of matrix metalloproteinase (MMP) activity, particularly those involved in extracellular matrix degradation, concomitantly with increased expression and/or activity of their endogenous inhibitors, TIMPs. This favorable balance between MMPs and TIMPs resulted in a reduction in the invasive potential of prostate tumor cells. Furthermore, activation of the APN pathway proved capable of interfering with markers associated with EMT, suggesting a direct role of this signaling in maintaining a less aggressive phenotype. Taken together, these findings indicate that the activation of APN receptors by AdipoRon exerts relevant antitumor effects in PCa, pointing to this pathway as a promising therapeutic strategy. The results also contribute to the identification of potential biomarkers of tumor progression and may aid in risk stratification and the development of new approaches for the treatment of advanced PCa.