Variantes genéticas localizadas nos genes AGT e CHST2 e o risco de hemorragia digestiva alta ao uso de ácido acetilsalicílico como agente antiplaquetário

Abstract

INTRODUÇÃO: Estudos estão evidenciando a influência de variantes genéticas no risco de hemorragia digestiva alta não varicosa (HDA) em usuários de ácido acetilsalicílico (AAS). O nosso grupo de pesquisa está conduzindo um estudo farmacogenético inédito na população brasileira e até o momento foi avaliada a influência de dez variantes genéticas no risco de HDA (genes PTGS1, NOS3, VKOCR1, ABCB1 e CYP2C9) e por meio de uma revisão sistemática identificamos mais duas potenciais variantes a serem analisadas. OBJETIVOS: Investigar a associação da presença de variantes genéticas no gene AGT e CHST2 e o risco de HDA em usuários de AAS. MÉTODOS: Foi conduzido um estudo observacional do tipo caso-controle, no qual avaliamos amostras de DNA de 50 casos e 239 controles. Casos: usuários de AAS com diagnóstico de HDA não varicosa. Controle: usuários de AAS e não usuários de AAS. Definiuse como variável dependente HDA não varicosa em usuários de AAS e como variável independente a presença das variantes rs5050 no gene AGT (G > T) e rs6664 (C > T) no gene CHST2. As variáveis de confusão foram: etnia, escolaridade, índice de massa corpórea, histórico familiar de úlcera, histórico pessoal de doenças gastrointestinais, sorologia para Helicobacter pylori, comorbidades, farmacoterapia em uso, hábitos de vida. As variantes genéticas foram analisadas por meio da reação em cadeia da polimerase em tempo real com o ensaio TaqPath ProAmp (AppliedBiosystems, Foster City, USA). Os dados foram tabulados e digitados na Research Electronic Data Capture (RedCap). A frequência genotípica foi analisada por meio do Equilíbrio de Hardy-Weinberg e os dados foram analisados por meio de modelos de regressão logística bivariada (Programa SPSS). Esse estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa (CAAE 53753115.4.0000.5440 e 53753115.4.3001.5426). RESULTADOS: A maioria dos participantes era do gênero masculino [grupo caso: 36 (72,0%), grupo controle usuário de AAS: 35 (70,0%) e grupo controle não usuário de AAS: 139 (73,5%)], com idade média de 69,4 (±10,9) anos para os casos e 68,8 (±10,6) anos para o controle usuário de AAS e 67,7 (±10,8) anos para o controle não usuário de AAS, e autodeclarados brancos [grupo caso: 39 (78,0%), grupo controle usuário de AAS: 38 (76,0%) e controle não usuário de AAS: 139 (73,5%)]. Caso e controle usuários de AAS: A variante rs6664 foi identificada como fator de risco para HDA nos carreadores do genótipo TT (OR: 20,582, IC95%: 2,202-192,399). Não foi identificada significância estatística para a presença da variante rs5050 e o risco de HDA. Caso usuário de AAS e controle saudável: A presença do genótipo GT da variante rs5050 (gene AGT) foi identificada como fator de proteção para HDA (OR: 0,103, IC95%: 0,018-0,571), bem como a presença de variação genética (heterozigoto (GT) e homozigoto para o alelo variante (TT)) do rs5050 (OR: 0,115, IC95%: 0,025-0,534). CONCLUSÃO: Considerando o grupo de caso e controle usuários de AAS, os carreadores do genótipo TT da variante rs6664 do gene CHST2 apresentaram um risco de HDA 20 vezes maior quando comparado aos carreadores do genótipo referência (CC). São necessários novos estudos incluindo um número amostral de participantes maior. No entanto, os nossos dados sugerem que a avaliação dessa variante genética pode ser promissora na promoção da terapia personalizada e segurança do usuário crônico de AAS.

INTRODUCTION: Studies are showing the influence of genetic variants on the risk of non variceal upper gastrointestinal bleeding (UGIB) in aspirin users. Our research group is conducting an unprecedented pharmacogenetic study in the Brazilian population and so far the influence of ten genetic variants on the risk of UGIB has been evaluated (PTGS1, NOS3, VKOCR1, ABCB1 and CYP2C9 genes) and through a systematic review, we have identified two more potential variants to be analyzed. OBJECTIVES: To investigate the association of the presence of genetic variants in the AGT and CHST2 gene and the risk of UGIB in aspirin users. METHODS: A case-control observational study was conducted, in which we evaluated DNA samples from 50 cases and 239 controls. Cases: aspirin users diagnosed with non-varicose UGIB. Control: aspirin users and non-aspirin users. Non-varicose UGIB dependent variable was defined in aspirin users and the presence of variants rs5050 in the AGT gene (G > T) and rs6664 (C > T) in the CHST2 gene was defined as an independent variable. The confounding variables were: ethnicity, education, body mass index, family history of ulcer, personal history of gastrointestinal diseases, serology for Helicobacter pylori, comorbidities, pharmacotherapy in use, lifestyle. Genetic variants were analyzed by real-time polymerase chain reaction with the TaqPath ProAmp assay (AppliedBiosystems, Foster City, USA). Data were tabulated and entered into Research Electronic Data Capture (RedCap). The genotypic frequency was analyzed using the Hardy-Weinberg Equilibrium and the data were analyzed using bivariate logistic regression models (SPSS Program). This study was approved by the Research Ethics Committee (CAAE 53753115.4.0000.5440 and 53753115.4.3001.5426). RESULTS: Most participants were male [case group: 36 (72.0%), aspirin user control group: 35 (70.0%) and non-aspirin user control group: 139 (73.5%) ], with a mean age of 69.4 (±10.9) years for the cases and 68.8 (±10.6) years for the control user of aspirin and 67.7 (±10.8) years for the control non-aspirin user, and self-declared white [case group: 39 (78.0%), control group using aspirin: 38 (76.0%) and non-aspirin user control: 139 (73.5%)]. Case and control aspirin users: The rs6664 variant was identified as a risk factor for UGIB in carriers of the TT genotype (OR: 20.582, 95%CI: 2.202-192.399). No statistical significance was identified for the presence of the rs5050 variant and the risk of UGIB. Aspirin user case and healthy control: The presence of the GT genotype of the rs5050 variant (AGT gene) was identified as a protective factor for UGIB (OR: 0.103, 95%CI: 0.018-0.571), as well as the presence of genetic variation (heterozygous (GT) and homozygous for the variant (TT)) allele of rs5050 (OR: 0.115, 95%CI: 0.025-0.534). CONCLUSION: Considering the case and control group using aspirin, carriers of the TT genotype of the rs6664 variant of the CHST2 gene had a 20-fold higher risk of UGIB when compared to carriers of the wild type (CC) genotype. Further studies including a larger sample number of participants are needed. However, our data suggest that the evaluation of this genetic variant may be promising in promoting personalized therapy and safety for the chronic user of aspirin.