Isotretinoin and craniofacial bone dynamics: an experimental study in rats and a systematic review of preclinical models

Abstract

Isotretinoin (13-cis-retinoic acid), an isomer of tretinoin (oxidized vitamin A), is widely used for the treatment of severe acne, particularly in adolescents and young adults -an age group that frequently undergoes orthodontic treatment. Orthodontic tooth movement (OTM) is a process driven by inflammation-induced bone remodeling, which may be influenced by isotretinoin therapy. This study combines an experimental approach and a systematic review to assess isotretinoin’s effects on craniomaxillofacial bone and OTM. An in vivo study using an animal model (n = 55) was conducted to evaluate the impact of isotretinoin on OTM in rats. Immunohistochemical analysis of the maxillae post-euthanasia revealed significant changes in bone remodeling markers, including OPG, RANKL, TRAP, and OCN. At the compression site, OPG and RANKL alterations influenced osteoclastic activity, while TRAP expression varied with dose and duration. At the tension site, increased OCN expression suggested enhanced osteoblastic activity. In parallel, a systematic review following PRISMA guidelines, registered in PROSPERO, was performed. Eligible in vivo studies were analyzed for isotretinoin’s effects on craniomaxillofacial bone, with a risk of bias assessment conducted using the Systematic Review Centre for Laboratory Animal Experimentation’s RoB tool. Out of 3,670 studies, eight met the inclusion criteria. Four studies reported increased hyalinized areas in specific dental root regions among isotretinoin-treated groups, with significant differences in osteoblast and osteoclast counts, capillary formation, and new bone growth. Two studies found no major alterations in trabecular bone structure but noted changes in collagen formation, root resorption, and bone resorption frequency. Additionally, isotretinoin demonstrated dose-dependent effects on bone healing: high doses (7.5 mg/kg/day) enhanced bone formation in calvarial defects, while lower doses (1 mg/kg/day) delayed bone healing in a rabbit rhinoplasty model. Isotretinoin modulates bone remodeling in a dose- and context-dependent manner. Higher doses may enhance bone formation and alveolar repair but also increase root resorption and alter bone morphology, while lower doses may slow bone healing. The observed effects on OTM suggest that isotretinoin influences orthodontic biomechanics by modulating osteoclastic and osteoblastic activity. Given its potential implications for orthodontic and maxillofacial procedures, further research is needed to clarify isotretinoin’s long-term impact on craniomaxillofacial bone health and to guide clinical decision-making. The findings underscore the importance of a cautious, multidisciplinary approach when managing patients undergoing isotretinoin therapy, particularly in orthodontic and maxillofacial treatments.

A isotretinoína (ácido 13-cis-retinóico), um isômero da tretinoína (vitamina A oxidada), é amplamente utilizada no tratamento da acne grave, particularmente em adolescentes e adultos jovens — uma faixa etária que frequentemente se submete a tratamentos ortodônticos. A movimentação dentária induzida (MDI) é um processo impulsionado pela remodelação óssea induzida pela inflamação, que pode ser influenciado pela terapia com isotretinoína. Este estudo combina uma abordagem experimental e uma revisão sistemática para avaliar os efeitos da isotretinoína nos ossos cranio-maxilo-faciais e no MDI. Um estudo in vivo utilizando um modelo animal (n = 55) foi realizado para avaliar o impacto da isotretinoína no MDI em ratos. A análise imuno-histoquímica da maxila após a eutanásia revelou alterações significativas nos marcadores de remodelação óssea, incluindo OPG, RANKL, TRAP e OCN. No local de compressão, as alterações de OPG e RANKL influenciaram a atividade osteoclástica, enquanto a expressão de TRAP variou com a dose e a duração. No local de tensão, o aumento da expressão de OCN sugeriu uma atividade osteoblástica aumentada. Paralelamente, foi realizada uma revisão sistemática seguindo as diretrizes PRISMA, registrada no PROSPERO. Estudos in vivo elegíveis foram analisados quanto aos efeitos da isotretinoína no osso craniomaxilofacial, com uma avaliação do risco de viés realizada usando a ferramenta RoB do Centro de Revisão Sistemática para Experimentação em Animais de Laboratório. De 3.670 estudos, oito atenderam aos critérios de inclusão. Quatro estudos relataram aumento das áreas hialinizadas em regiões específicas da raiz dentária entre os grupos tratados com isotretinoína, com diferenças significativas nas contagens de osteoblastos e osteoclastos, formação capilar e crescimento ósseo. Dois estudos não encontraram alterações significativas na estrutura óssea trabecular, mas observaram mudanças na formação de colágeno, reabsorção radicular e frequência de reabsorção óssea. Além disso, a isotretinoína demonstrou efeitos dependentes da dose na cicatrização óssea: doses terapêuticas (7,5 mg/kg/dia) aumentaram a formação óssea em defeitos cranianos, enquanto doses mais baixas (1 mg/kg/dia) retardaram a cicatrização óssea em um modelo de rinoplastia em coelhos. A isotretinoína modula a remodelação óssea de maneira dependente da dose e do contexto. Doses mais altas podem aumentar a formação óssea e a reparação alveolar, mas também aumentam a reabsorção radicular e alteram a morfologia óssea, enquanto doses mais baixas podem retardar a consolidação óssea. Os efeitos observados na MDI sugerem que a isotretinoína influencia a biomecânica ortodôntica ao modular a atividade osteoclástica e osteoblástica. Dadas as suas potenciais implicações para procedimentos ortodônticos e maxilofaciais, são necessárias mais pesquisas para esclarecer o impacto a longo prazo da isotretinoína na saúde óssea craniomaxilofacial e para orientar a tomada de decisões clínicas. Os resultados sublinham a importância de uma abordagem cautelosa e multidisciplinar no tratamento de pacientes submetidos à terapia com isotretinoína, particularmente em tratamentos ortodônticos e cirúrgicos de face.