Avaliação da inibição farmacológica do inflamassoma NLRP3 sobre a expressão gênica de marcadores de disfunção endotelial em artérias de cordão umbilical de gestantes com pré-eclâmpsia

Abstract

A pré-eclâmpsia (PE) é uma síndrome gestacional humana, sendo uma das principais causas de morte obstétricas diretas no Brasil. Apesar de sua fisiopatologia não estar plenamente elucidada, relaciona-se a PE com a isquemia placentária, visto que a liberação de produtos na circulação materna resultantes da má perfusão pode acarretar uma disfunção endotelial sistêmica. Esses produtos extravasados podem atuar como mediadores inflamatórios e ativar o sistema imune inato, promovendo a intensificação de diversos padrões de sinalizações, os quais atuam sobre o inflamassoma, um complexo proteico que medeia um estado altamente inflamatório, sendo o NLR family pyrin domain containing 3 (NLRP3), o mais bemcaracterizado até então. Diante dos desdobramentos sistêmicos provocados pelo processo inflamatório intenso devido à ativação do NLRP3 e considerando que as causas relacionadas à resposta inflamatória e apoptose celular na PE ainda não foram plenamente elucidadas, o uso de fármacos como a glibenclamida (GB) e de abordagens moleculares relacionadas à inibição farmacológica do NLRP3 podem ser uma boa estratégia para futuros tratamentos da PE. A GB é um anti-hiperglicemiante oral da segunda geração de sulfonilureias que vem sendo conhecido por inibir canais de potássio sensíveis à adenosina trifosfato no complexo do inflamassoma, além de impedir a migração e a infiltração de células inflamatórias para o NLPR3. Nesse sentido, visando investigar os efeitos da inibição farmacológica do inflamassoma através da GB em vasos acometidos pela pré-eclâmpsia, artérias de cordões umbilicais de gestantes diagnosticadas com pré-eclâmpsia (PE) de e gestantes normotensas (NT) foram incubadas na presença ou não do fármaco e as expressões gênicas de marcadores de fatores responsáveis pelo processo inflamatório e de piroptose, como NLRP3, CASP3 e CASP1, foram comparados nas artérias umbilicais disfunção endotelial foram comparadas. Foram estudadas 3 gestantes diagnosticadas com PE e 4 gestantes NT que realizaram parto cesáreo no Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Botucatu (HCFMB). Todas as pacientes envolvidas foram informadas e assinaram o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE) e o projeto foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Faculdade de Medicina de Botucatu (nº 4.961.945 aprovado em 09/09/2021). Os dados do presente estudo sugerem que a GB pode ter efeito na inibição do NLRP3 através do down-regulation de fatores relacionados à disfunção endotelial, como NLRP3, caspase-1 e caspase-3. Entretanto, esses dados reforçam a necessidade de mais estudos ex vivo com artérias umbilicais humanas e com uma maior amostragem a fim de confirmar os resultados encontrados e desenvolver, posteriormente, um possível tratamento para a pré-eclâmpsia através da utilização da glibenclamida.