Células T duplamente negativas em doenças imunomediadas: revisão da literatura

Abstract

As doenças imunomediadas são distúrbios caracterizados por respostas imunes disfuncionais, nas quais o sistema imunológico ataca componentes do próprio organismo, gerando inflamação crônica e dano tecidual progressivo. O lúpus eritematoso sistêmico (LES), por exemplo, apresenta inflamação multissistêmica e produção exacerbada de autoanticorpos, com destaque para a nefrite lúpica como manifestação grave. Na síndrome linfoproliferativa autoimune (ALPS), mutações no gene Fas levam à falha na apoptose e acúmulo de linfócitos autorreativos associados a citopenias autoimunes e linfadenopatias persistentes. A psoríase manifesta-se com lesões cutâneas eritemato-descamativas e infiltração de células T produtoras de IL-17 e IFN-γ, promovendo inflamação dérmica sustentada. Já no pênfigo vulgar, autoanticorpos contra desmogleínas comprometem a adesão entre queratinócitos, favorecendo a formação de bolhas e erosões em pele e mucosas. Embora clinicamente estas doenças apresentem características distintas, elas possuem em comum desequilíbrios na ativação e regulação das células T, com destaque para o envolvimento das células T duplamente negativas (TDN) na perpetuação da resposta autoimune. Dentro desse cenário, as células TDN, fenotípicamente definidas como CD3+TCRαβ+CD4−CD8−, vêm ganhando relevância devido ao seu papel funcional em processos autoimunes. Embora representem uma pequena fração dos linfócitos T em indivíduos saudáveis, observa-se sua expansão em diversas condições imunomediadas, com funções que variam entre efeitos pró-inflamatórios e ações regulatórias. No LES, as TDN têm sido associadas à produção de IL-17 e à infiltração em tecidos como os rins, desempenhando papel direto na patogênese da nefrite lúpica. Em pacientes com ALPS, essas células apresentam origem clonal, repertório TCR restrito e acúmulo anormal decorrente de falhas nos mecanismos de apoptose, configurando-se como marcadores diagnósticos e patogênicos. Na psoríase, também foi observada a presença de TDN com perfil inflamatório nas lesões cutâneas, indicando sua participação na perpetuação da resposta imune local. Apesar dos avanços nas pesquisas, ainda há dúvidas quanto à origem, à plasticidade funcional e à real contribuição das TDN no desenvolvimento e controle das doenças imunomediadas. Assim, neste trabalho foi realizada uma revisão da literatura com o objetivo de compilar e analisar as evidências científicas mais relevantes sobre o papel das células T duplamente negativas em contextos autoimunes, buscando compreender melhor sua função imunológica e seu potencial impacto clínico.

Immune-mediated diseases are disorders characterized by dysfunctional immune responses in which the immune system attacks the body’s own components, leading to chronic inflammation and progressive tissue damage. Systemic lupus erythematosus (SLE), for example, features multisystem inflammation and excessive autoantibody production, with lupus nephritis standing out as a severe manifestation. In autoimmune lymphoproliferative syndrome (ALPS), mutations in the Fas gene result in defective apoptosis and accumulation of autoreactive lymphocytes, associated with autoimmune cytopenias and persistent lymphadenopathy. Psoriasis presents with erythematous, scaly skin lesions and infiltration of IL-17– and IFN-γ–producing T cells, sustaining dermal inflammation. In pemphigus vulgaris, autoantibodies against desmogleins compromise keratinocyte adhesion, favoring the formation of blisters and erosions on skin and mucosa. Although these diseases show distinct clinical features, they share imbalances in T-cell activation and regulation, with the involvement of double-negative T cells (DNT) highlighted in the perpetuation of autoimmune responses. In this context, DNT cells, phenotypically defined as CD3+TCRαβ+CD4−CD8−, have gained prominence due to their functional role in autoimmune processes. Although they constitute a small fraction of T lymphocytes in healthy individuals, their expansion is observed in several immune-mediated conditions, with functions ranging from pro-inflammatory effects to regulatory actions. In SLE, DNT cells have been linked to IL-17 production and infiltration into tissues such as the kidneys, playing a direct role in the pathogenesis of lupus nephritis. In patients with ALPS, these cells display clonal origin, a restricted TCR repertoire, and abnormal accumulation due to failures in apoptotic mechanisms, serving as diagnostic and pathogenic markers. In psoriasis, DNT cells with an inflammatory profile have also been detected in skin lesions, indicating participation in the maintenance of the local immune response. Despite research advances, questions remain regarding the origin, functional plasticity, and true contribution of DNT cells to the development and control of immune-mediated diseases. Accordingly, this work conducted a literature review to compile and analyze the most relevant scientific evidence on the role of double- negative T cells in autoimmune contexts, aiming to better understand their immunological function and potential clinical impact.