o papel da neurotransmissão endocanabinoide na atividade neuronal da amídala sobre a modulação do processo de cronificação da dor em camundongos machos e fêmeas

Abstract

A Sociedade Brasileira do Estudo da Dor (SBED) aponta que 30-50% das pessoas que buscam atendimento no SUS sofrem de dor crônica, frequentemente associada a transtornos afetivos como depressão e ansiedade. Com o objetivo de desenvolver analgésicos mais eficazes, diversas pesquisas têm se voltado para a investigação do papel do sistema endocanabinoide e seu potencial analgésico. Evidências apontam para a presença de dimorfismos sexuais na neurotransmissão endocanabinoide em diferentes regiões do sistema nervoso central, sendo o complexo amidaloide uma área de especial interesse. Assim, considerando as possíveis diferenças sexuais na transmissão dolorosa relacionadas ao sexo biológico, este estudo teve como objetivo investigar as diferenças sexuais e comportamentais causadas pela acentuação da neurotransmissão endocanabinoide sobre as respostas sensoriais e afetivo-emocionais induzidas pelo processo de cronificação da dor em camundongos fêmeas e machos. Os objetivos específicos foram: (i) Avaliar o efeito da inibição das enzimas FAAH (PF3845) e MAGL (JZL184) sobre a hiperalgesia mecânica (teste de Von Frey), expressão facial de dor (Grimace Scale), ansiedade (labirinto em cruz elevado) e depressão (estado da pelagem e ganho de peso); (ii) Investigar o padrão de ativação dos núcleos basolateral, central e medial do complexo amidaloide após a acentuação da neurotransmissão endocanabinoide através da análise de imunofluorescência para ΔFosB. Nossos resultados apontam que o tratamento i.p com PF3845 promoveu redução da expressão facial de dor e melhora da qualidade da pelagem apenas nas fêmeas, enquanto reduziu a hiperalgesia mecânica em ambos os sexos. O JZL184 foi capaz de atenuar a expressão facial de dor apenas nos machos e reduziu a hiperalgesia mecânica em machos e fêmeas. Nos dados da imunofluorescência foi demonstrado que apenas o JZL184 nas fêmeas induziu ativação da amídala basolateral semelhante ao animal do grupo controle (Naïve). O estudo destaca o impacto das diferenças sexuais na neurotransmissão endocanabinoide e suas implicações nas respostas sensoriais e emocionais à dor crônica.

The Brazilian Society for the Study of Pain (SBED) reports that 30–50% of individuals seeking care in Brazil's Unified Health System (SUS) suffer from chronic pain, which is often associated with affective disorders such as depression and anxiety. In the pursuit of more effective analgesics, numerous studies have focused on investigating the role of the endocannabinoid system and its analgesic potential. Evidence suggests the presence of sexual dimorphisms in endocannabinoid neurotransmission across various regions of the central nervous system, with the amygdaloid complex being a particularly relevant area of interest. Considering the potential sex-based differences in pain transmission linked to biological sex, this study aimed at investigating sex-related and behavioral differences driven by enhanced endocannabinoid neurotransmission on sensory and affective-emotional responses during chronic pain in male and female mice. The specific objectives were: (i) Evaluate the effects of FAAH (PF3845) and MAGL (JZL184) inhibition on mechanical hyperalgesia (Von Frey test), facial expression of pain (Grimace Scale), anxiety (elevated plus maze), and depression (fur condition and weight gain); and (ii) Analyze the activation patterns of the basolateral, central, and medial nuclei of the amygdaloid complex following increased endocannabinoid neurotransmission using immunofluorescence for ΔFosB. Our results showed that i.p treatment with PF3845 reduced facial pain expression and improved fur condition exclusively in females, while it decreased mechanical hyperalgesia in both sexes. Conversely, JZL184 attenuated facial pain expression only in males and reduced mechanical hyperalgesia in both sexes. Notably, only JZL184-treated females exhibited basolateral amygdala (BLA) activation patterns like the Naïve group. This study underscores the influence of sexual dimorphisms in endocannabinoid neurotransmission and their implications for sensory and affective-emotional responses to chronic pain.