Perfil de expressão gênica de fatores mediadores de caquexia em células do microambiente de carcinoma pancreático

Abstract

Pacientes com adenocarcinoma ductal pancreático (ADP) têm a maior prevalência de caquexia, geralmente resultando em perda extrema de peso e massa muscular. Fatores mediadores de caquexia derivados de células do microambiente tumoral do ADP estão implicados no desenvolvimento de caquexia. O microambiente fibro-inflamatório (ou desmoplasia) no câncer de pâncreas é caracterizado por baixa celularidade neoplásica, alta infiltração leucocitária e um estroma denso e fibrótico. Os principais componentes celulares responsáveis pela desmoplasia do câncer de pâncreas são fibroblastos, células estreladas pancreáticas e pericitos, que podem ser diferenciados em fibroblastos associados ao câncer (FACs). Os FACs secretam componentes da matriz extracelular, citocinas e fatores de crescimento que modulam o sistema imunológico e estão implicados na progressão do tumor. No entanto, ainda é necessário elucidar quais células do estroma do microambiente tumoral pancreático são responsáveis pela produção dos fatores mediadores da caquexia. O objetivo desse estudo foi investigar o perfil transcricional de 37 fatores mediadores de caquexia em pacientes com ADP (n = 16) a partir de dados de RNA-seq de célula única disponíveis publicamente. Caracterizamos o perfil de expressão gênica de fatores mediadores de caquexia de acordo com os tipos de células do microambiente tumoral. Identificamos cinco subpopulações de FACs: miofibroblasto (myCAF), apresentador de antígeno (apCAF), inflamatório (iCAF) e reprogramação metabólica (mrCAF). Também encontramos duas subpopulações de células estreladas pancreáticas (PSC1 e PSC2) e uma de pericitos. Os genes da família CXCL12, LIF, TGFB3, IL20, FGF2, CCL2 e TNF foram altamente expressos em iCAF. apCAF altamente expressou CXCL8, IL10, IL1A, IL1B, IL18 e TNF. GDF15, IL12A, IFNG e VEGFA foram altamente expressos em mrCAF. PSC 2 expressou AGT, CSF2, HGF e TGFB1, enquanto o pericito expressou altamente CD40LG, IL6, PDGFB e TGFB2. myCAF não enriqueceu para genes de fatores mediadores de caquexia. Nossos achados contribuem para o conhecimento biológico potencialmente úteis para explicar a contribuição de elementos secretados para a caquexia associada ao ADP. Os perfis transcricionais específicos de células estromais de fatores mediadores de caquexia podem ajudar no futuro desenvolvimento de terapias direcionadas para tratar tanto a desmoplasia quanto a caquexia no ADP.