Síntese e atividades antiparasitária, antibacteriana e antineoplásica de isoprenilchalconas derivadas do siringaldeído e da isovanilina

Abstract

As chalconas são produtos naturais que têm se mostrado como uma estratégia promissora no tratamento de diversas doenças infecciosas e do câncer. Com isso, os objetivos do presente trabalho foram sintetizar análogos chalcônicos derivados do siringaldeído e da isovanilina e avaliar sua atividade antiparasitária, antimicrobiana e antiproliferativa. Foram sintetizados 16 análogos, divididos em duas séries, sendo as séries I e II compostas por nove análogos derivados do siringaldeído e por sete análogos derivados da isovanilina, respectivamente. A síntese envolveu a reação de O-prenilação dos aldeídos e posteriormente as chalconas foram sintetizadas por meio da condensação aldólica de Claisen-Schmidt com acetofenonas contendo grupo metoxila ou amino. A atividade biológica dos análogos foi avaliada contra Toxoplasma gondii, Mycobacterium tuberculosis, bactérias Gram-positivas, Gram-negativas, fungos, e contra linhagens celulares de câncer de cabeça e pescoço. As isoprenilchalconas avaliadas apresentaram atividade promissora contra Toxoplasma gondii, Mycobacterium tuberculosis e linhagens tumorais, embora não tenham mostrado eficácia contra bactérias gram-positivas e gram-negativas. Os análogos apresentaram baixa toxicidade para células humanas e alta atividade antiparasitária, além de ação antimicobacteriana relevante. No contexto oncológico, os análogos contendo grupos amino demonstraram efeitos específicos sobre células tumorais, reduzindo a clonogenicidade e a formação de esferas, com modulação da expressão gênica associada à apoptose e à progressão tumoral. Já os compostos metoxilados apresentaram eficiente redução da proliferação e também da modulação de genes relacionados com o processo de angiogênese. Ambas as series apresentaram baixa toxicidade em células não tumorais. Os compostos mostraram propriedades físico-químicas e farmacocinéticas compatíveis com fármacos orais, reforçando sua atratividade como candidatos a novos agentes antiparasitários, anti-infecciosos e antitumorais. Com isso, concluí-se que chalconas isopreniladas são uma classe promissora para o desenvolvimento de terapias alternativas, tanto no contexto infeccioso quanto oncológico, encorajando novos estudos mecanísticos e testes pré-clínicos em modelos in vivo.

Chalcones are natural products that have shown to be a promising strategy in the treatment of several infectious diseases and cancer. Therefore, the objectives of this study were to synthesize chalcone analogs derived from syringaldehyde and isovanillin and to evaluate their antiparasitic, antimicrobial and antiproliferative activity. Sixteen analogs were synthesized, divided into two series, with series I and II consisting of nine analogs derived from syringaldehyde and seven analogs derived from isovanillin, respectively. The synthesis involved the O-prenylation reaction of the aldehydes and subsequently the chalcones were synthesized by means of the Claisen-Schmidt aldol condensation with acetophenones containing methoxyl or amino groups. The biological activities of the analogs were evaluated against Toxoplasma gondii, Mycobacterium tuberculosis, Gram-positive and Gram-negative bacteria, fungi, and against head and neck cancer cell lines. The isoprenylchalcones evaluated showed promising activity against Toxoplasma gondii, Mycobacterium tuberculosis and tumor cell lines, although they did not show efficacy against gram-positive and gram-negative bacteria. The analogs showed low toxicity to human cells and high antiparasitic activity, in addition to relevant antimycobacterial action. In the oncological context, the analogs containing amino groups demonstrated specific effects on tumor cells, reducing clonogenicity and sphere formation, with modulation of gene expression associated with apoptosis and tumor progression. The methoxylated compounds showed efficient reduction of proliferation and also of the modulation of genes related to the angiogenesis process. Both series showed low toxicity in non-tumor cells. The analogs showed physicochemical and pharmacokinetic properties compatible with oral drugs, reinforcing their attractiveness as candidates for new antiparasitic, anti-infective and antitumor agents. Thus, it was concluded that isoprenylated chalcones are a promising class for the development of alternative therapies, both in the infectious and oncological context, encouraging new mechanistic studies and preclinical tests in vivo models.