Mechanistic insights into the effects of angiotensin II and sodium Intake on brain and kidney dysfunction in renovascular hypertension

A hipertensão renovascular (HRV) é uma forma secundária de hipertensão caracterizada pela ativação excessiva do sistema renina–angiotensina–aldosterona (SRAA), aumento da atividade simpática e lesões progressivas no cérebro e nos rins. Esta tese investigou como a ingestão elevada de sódio influencia alterações cardiovasculares, intracranianas, neuroinflamatórias e renais no modelo experimental 2-rins-1-clipe (2R1C) e como esses efeitos são modulados pelo bloqueio do receptor AT₁ com losartana. No Manuscrito 1, a administração intravenosa aguda de losartana (10 mg/kg) normalizou a pressão arterial média (PAM) e a pressão intracraniana (PIC) em ratos 2R1C que ingeriam apenas água, mas não em aqueles com acesso à solução hipertônica de cloreto de sódio (0,3 M NaCl). Apesar de a PAM e a PIC permanecerem inalteradas, a losartana melhorou a complacência cerebral intracraniana (CCI), indicando aumento da complacência cerebral, independentemente da redução pressórica. No Manuscrito 2, ratos 2R1C apresentaram microgliose e astrogliose intensas no núcleo do trato solitário (NTS), além de atrofia glomerular e deposição de colágeno no rim clipado. O tratamento curto com losartana normalizou a densidade glial e a morfologia glomerular, mas não reverteu a fibrose renal. Na área postrema, a inflamação persistiu, sugerindo mecanismos independentes da ação da angiotensina II. Em conjunto, os achados indicam que a neuroinflamação e o remodelamento renal mediados pela angiotensina II são centrais para a HRV. Embora a losartana exerça efeitos neuro- e renoprotetores, a ingestão excessiva de sódio altera mecanismos centrais e reduz a eficácia do bloqueio do receptor AT₁.

Resumo (inglês)

Renovascular hypertension (RVH) is a secondary form of hypertension characterized by excessive activation of the renin–angiotensin–aldosterone system (RAAS), increased sympathetic activity, and progressive brain and kidney injury. This thesis investigated how high sodium intake influences cardiovascular, intracranial, neuroinflammatory, and renal changes in the 2-kidney, 1-clip (2K1C) rat model and how these effects are modulated by AT₁ receptor blockade with losartan. In Manuscript 1, acute intravenous losartan (10 mg/kg) normalized mean arterial pressure (MAP) and intracranial pressure (ICP) in 2K1C rats drinking water, but not in those with access to hypertonic saline (0.3 M NaCl). Despite unchanged MAP and ICP, losartan improved intracranial cerebral compliance (ICC), suggesting enhanced brain compliance independent of pressure reduction. In Manuscript 2, 2K1C rats exhibited marked microgliosis and astrogliosis in the nucleus of the solitary tract (NTS), along with glomerular atrophy and collagen deposition in the clipped kidney. Short-term losartan normalized glial density and glomerular morphology but failed to reverse established renal fibrosis. In the area postrema, inflammation persisted despite AT₁ receptor blockade, suggesting the presence of Ang II-independent mechanisms. High sodium intake enhanced microglial proliferation but did not aggravate renal damage. Together, these findings demonstrate that Ang II–driven neuroinflammation and renal remodeling are central to RVH pathophysiology. Although losartan exerts neuroprotective and renoprotective actions, elevated sodium intake alters central mechanisms and limits the antihypertensive efficacy of AT₁ receptor blockade.

Palavras-chave

Hypertension renovascular, Neuroinflammatory diseases, Intracranial pressure, Hipertensão vascular, Doenças neuroinflamatórias, Hipertensão intracraniana

Idioma

Inglês

Citação

LUCERA, GM. Mechanistic insights into the effects of angiotensin II and sodium Intake on brain and kidney dysfunction in renovascular hypertension. 2025. Tese de Doutorado no Programa de Pós-graduação em Ciências Fisiológicas, Universidade Estadual Paulista (UNESP), Araraquara, 2025.