Abordagem diagnóstica, prognóstica e terapêutica da expressão de HER2 nas neoplasias mamárias caninas

Abstract

As neoplasias mamárias são o tipo de neoplasia mais frequente em cadelas, sendo metade neoplasias malignas. A expectativa de vida dos animais diagnosticados com neoplasias mamárias malignas geralmente é baixa. A principal terapia para o carcinoma mamário é a mastectomia, contudo alguns casos mais agressivos, com recidivas e também metástases, necessitam de uma abordagem quimioterápica. Atualmente, não existe um consenso sobre a abordagem terapêutica a ser utilizada nesses casos mais complexos. Em vista da dificuldade no tratamento de alguns pacientes e da alta prevalência dos carcinomas mamários, a identificação de fatores prognósticos e terapêuticos é importante. O HER2 é um receptor do tipo tirosina quinase encontrado nos carcinomas mamários em humanos, cuja superexpressão está ligada com menor tempo livre de doença, menor sobrevida, maior proliferação e migração celular, invasão tumoral, frequência de metástases, angiogênese e diminuição da apoptose. Em cães, a relevância do HER2 ainda é controversa, porém a sua superexpressão já foi relacionada com aumento pleomorfismo celular e maior número de figuras de mitose nas cadelas. Devido a importância do HER2 em humanos e o uso de cães como modelo experimental, a homologia da forma tridimensional da proteína HER2 foi realizada para identificar a similaridade em ambas as espécies. Após encontrar alta similaridade, a expressão de HER2 foi analisada em 111 amostras de carcinomas mamários caninos por imunoistoquímica e a correlação entre a expressão de HER2 e a sobrevida dos animais foi avaliada. A atividade antitumoral do lapatinibe e da doxorrubicina foi testada em culturas celulares e o proteoma celular foi estudado para identificar alterações na expressão após os tratamentos. Não houve correlação significativa entre a expressão de HER2 e o tempo de sobrevida ou outras características clínicas. O lapatinibe foi capaz de reduzir a atividade metabólica nas células tumorais, apresentando um efeito sinérgico quando combinado com a doxorrubicina. A proteômica identificou 1855 proteínas, com várias apresentando expressão diferencial associada ao tratamento. Apesar da alta similaridade entre as estruturas de HER2 canino e humano, a superexpressão de HER2 nas neoplasias mamárias caninas não apresentou uma correlação clara com o prognóstico.

Mammary gland tumors are the most common type of neoplasm in chains, half of which are malignant neoplasms. The life expectancy of animals diagnosed with malignant mammary neoplasms is generally low. The first treatment given for mammary carcinoma is mastectomy, however some cases are more aggressive, with recurrences and also recurrent metastases, require a chemotherapy approach. Currently, there is no consensus on a therapeutic approach to be used in these more complex cases. Given the difficulty in treating some patients and the high prevalence of breast carcinomas, the identification of prognostic and therapeutic factors is important. HER2 is a tyrosine kinase receptor found in human breast carcinomas, whose overexpression is linked to shorter diseasefree time, shorter survival, greater cell proliferation and migration, tumor invasion, frequency of metastases, angiogenesis and decreased apoptosis. In dogs, the relevance of HER2 is still controversial, but its overexpression has been related to increased cellular pleomorphism and a greater number of mitotic figures in dogs. Due to the importance of HER2 in humans and the use of dogs as an experimental model, the homology of the three-dimensional shape of the HER2 protein was performed to identify the similarity in both species. After finding high similarity, HER2 expression was analyzed in 111 samples of canine mammary carcinomas by immunohistochemistry and the correlation between HER2 expression and animal survival was evaluated. The antitumor activity of lapatinib and doxorubicin was tested in cell cultures and the cellular proteome was studied to identify changes in expression after treatments. There was no significant correlation between HER2 expression and survival time or other clinical characteristics. Lapatinib was able to reduce metabolic activity in tumor cells, IX presenting a synergistic effect when combined with doxorubicin. Proteomics identified 1855 proteins, with several showing differential expression associated with treatment. Despite the high similarity between canine and human HER2 structures, HER2 overexpression in canine mammary neoplasms did not show a clear correlation with prognosis.