Estudo de associação de genes da região cromossômica 10p15 com a forma clínica da hanseníase

Abstract

A hanseníase é causada pelo Mycobacterium leprae, que infecta macrófagos e células de Schwann, gerando lesões cutâneas e comprometendo nervos periféricos. A doença se apresenta sob diferentes formas clínicas, fortemente determinadas pela resposta imune do hospedeiro, podendo ser classificada como multibacilar (MB) e paucibacilar (PB). Trata-se de uma doença complexa e estudos voltados para a relação genótipo/fenótipo têm evidenciado a participação do componente genético humano nos desfechos da doença. O gene IL2RA está localizado na região cromossômica 10p15, próximo à região 10p13 que foi previamente associada à forma PB da doença, sendo um candidato posicional e funcional para estudos de associação genética com a forma clínica da hanseníase. Este receptor, também denominado CD25, tem papel fundamental na atividade imunorregulatória exercida pelas células Tregs. O TGF-β1 é uma das principais citocinas efetoras da atividade imunorreugulatória das Tregs e está presente em maior quantidade na forma MB. O objetivo do presente trabalho é investigar a associação dos genes IL2RA e TGFB1com as formas clínicas da hanseníase. Para tanto, conduzimos um estudo de associação baseado em duas amostras caso-controles incluindo 885 casos de hanseníase: 406 casos de Rondonópolis-MT como população primária; 479 casos provenientes do Estado de São Paulo como população de replicação. Os dados de frequências nos grupos de pacientes MB e PB foram comparados por modelo de regressão logística univariada, com e sem ajuste para as co-variáveis sexo, etnia e procedência. O genótipo AA do polimorfismo rs2386841 no gene IL2RA apresentou associação com susceptibilidade para a forma PB da doença na população de Rondonópolis (OR: 4,29; IC95%: 1,57-11,6; p-valor=0,0043), mas que não foi confirmada na população do Estado de São Paulo. O alelo C do marcador rs1800470 no gene TGFB1 foi associado à forma MB da hanseníase na população de Rondonópolis (OR: 2,36; IC95%: 1,12-4,98; p=0,0238). Esta associação foi replicada na população do Estado de São Paulo (OR: 2,10; IC95%:1,07-4,11; p=0,0300). Em análise combinada das duas populações, com ajuste para a co-variável procedência, a associação desta variante foi confirmada (OR: 1,81; IC95%: 1,00-3,25; p=0,0475). Demonstramos assim, pela primeira vez, a associação dos genes IL2RA e TGFB1 com o desfecho forma clínica da hanseníase, colocando estes genes como candidatos para estudos de validação e replicação sobre a genética da forma clínica da hanseníase.

Leprosy is an infectious chronic disease compromising skin and peripheral nerves. There is a spectrum encompassing the clinical forms of leprosy, directed by host immune response. Leprosy has been classified as multibacillary (MB) and paucibacillary (PB), in accord to number of lesions and bacillary burden. Here we have conducted a genetic association study to clinical forms of leprosy based on two case-control samples from Brazil. We have investigated the association of the IL2RA and TGFB1 genes with clinical forms of leprosy. These genes codify important molecules to immunosuppressive activity of the Treg cells, and present differential expressions in accord to the clinical forms of leprosy. A total of 885 leprosy cases were included in the study: 406 cases from Rondonópolis municipality as start population, and 479 cases from the State of São Paulo as a replication population. The AA genotype of the rs2386841 polymorphism in the IL2RA gene was associated to PB form in the start population (OR: 4.29; p-value = 0.0043), but this was not confirmed for the replication population. The C allele of the rs1800470 marker at the TGFB1 gene was associated to MB form in the start population (OR: 2.36; p-value = 0.0238). This association was replicated for the replication population (OR: 2.10; p-value = 0.0300). In a combined analysis joining both populations the association of the rs1800470 was confirmed (OR: 1.81; p-value = 0.0475). We have demonstrated, for the first time, an association data for the candidate region at chromosome 10 associated to PB form. In addition, we reported the association of TGFB1 gene with the MB form. Our results place these genes as candidates for validation and replication studies and confirm the regulatory activity of Tregs as important to clinical outcome in leprosy