Impacto da cirurgia bariátrica de derivação gástrica em Y de Roux na disposição cinética da sinvastatina

Abstract

A obesidade é uma epidemia de alcance global, frequentemente associada a uma diminuição na qualidade de vida e à presença de comorbidades como diabetes, hipertensão e distúrbios lipídicos. A cirurgia bariátrica do tipo derivação gastrojejunal em Y de Roux (RYGB) demonstrou ser altamente eficaz na promoção de perda de peso sustentada e na redução das comorbidades associadas. No entanto, as modificações anatômicas realizadas durante o procedimento cirúrgico e a consequente perda de peso podem alterar a biodisponibilidade oral, a distribuição e a eliminação de fármacos. Foi realizado um estudo clínico com o objetivo de investigar a disposição cinética da sinvastatina (SV) em pacientes com obesidade mórbida e pacientes submetidos à cirurgia de bypass gástrico. A SV é uma estatina usada para tratar a hipercolesterolemia. Ela é administrada oralmente em doses de 5 a 80 mg na forma inativa e é convertida em sua forma ativa, sinvastatina hidroxiácida (SVA), no corpo. O estudo incluiu o total de 26 participantes, sendo 12 participantes com obesidade (índice de massa corporal – IMC > 30 kg/m2) e 14 participantes submetidos previamente a cirurgia bariátrica tipo RYGB. Todos os participantes receberam dose única oral de 40 mg de SV. Amostras seriadas de sangue foram coletadas até 24 horas após a administração para a análise da disposição cinética da SV. A SV e seu metabólito ativo (SVA), foram analisados em amostras de plasma por um método validado usando Cromatografia Líquida acoplado ao espectômetro de Massa (LC-MS/MS). A atividade in vivo da enzima CYP3A4 foi avaliada usando o midazolam como fármaco indicador. Amostras de sangue para quantificação do midazolam em plasma foram coletadas 4h após a administração de midazolam i.v. durante endoscopia digestiva de rotina. Todos os indivíduos incluídos no estudo foram submetidos a genotipagem para identificar os principais polimorfismos genéticos de CYP3A5, ABCB1, SLCO1B1 e SLCO2B1. Os parâmetros farmacocinéticos da SV e SVA foram determinados por análise não compartimental (NCA). A área sob a curva concentração plasmática versus tempo (AUC) e a concentração plasmática máxima (Cmax) encontrados neste estudo para SV e SVA em pacientes obesos foram semelhantes aos dados observados na literatura para indivíduos saudáveis, sugerindo que a obesidade não afeta de forma significativa o volume de distribuição ou a biodisponibilidade oral da SV. Em pacientes submetidos ao bypass gástrico, houve redução de cerca de duas vezes no Cmax da SV quando comparado aos participantes com obesidade (obesos: 8,1 µg/L vs. RYGB: 3,6 µg/L, p=0,0156). Entretanto, a exposição sistêmica (AUC) foi similar entre os grupos investigados. Para o metabólito ativo SVA, houve redução significativa de 3 vezes no Cmax (obesos: 4,6 µg/L vs. RYGB: 1,4 µg/L, p=0,0005) e 2 vezes para AUC (obesos: 23 µg*h/L vs. RYGB: 9,6 µg*h/L, p=0,0317). Embora não tenhamos observado diferença na atividade in vivo de CYP3A4 entre os grupos usando o clearance do midazolam como marcador, a atividade in vivo de CYP3A4 foi considerada um importante preditor da exposição tanto para SV como para SVA. Esse resultado reforça a importância da atividade in vivo de CYP3A4 para descrever a variabilidade interindividual na disposição cinética de SV. A genotipagem para os principais polimorfismos de CYP3A5, ABCB1, SLCO1B1 e SLCO2B1 não foi considerada um importante preditor para a disposição cinética da SV ou SVA, provavelmente por causa do tamanho amostral reduzido. Em conclusão, os pacientes submetidos ao bypass gástrico apresentaram exposição reduzida ao metabólito ativo SVA e a administração de doses comumente prescritas em pacientes não operados pode resultar em níveis subterapêuticos. Os resultados aqui gerados servirão como um importante ponto de partida para modelagem e simulação na otimização de regimes de dosagem para essa população especial.

Obesity is a global epidemy, often associated with a decrease in quality of life and comorbidities such as diabetes, hypertension, and lipid disorders. Roux-en-Y gastric bypass (RYGB) bariatric surgery has been shown to be highly effective in promoting sustained weight loss and reducing associated comorbidities. However, the anatomical modifications resulting from the RYGB procedure and subsequent weight loss may alter the oral drug bioavailability, distribution, and elimination. The SV is a statin used to treat hypercholesterolemia. It is administered orally in doses ranging from 5 to 80 mg in its inactive form and is converted into its active form, simvastatin hydroxyacid (SVA), in the body. A clinical study was conducted with the aim of investigating the kinetic disposition of simvastatin in morbidly obese patients and patients who underwent RYGB surgery. The study included a total of 26 participants, with 12 in the obese group (body mass index – BMI > 30 kg/m2) and 14 in the RYGB group. All participants received a single oral dose of 40 mg of simvastatin. Serial blood samples were collected up to 24 hours after administration for the pharmacokinetic analysis. Simvastatin lactone (SV) and its active metabolite, simvastatin hydroxy acid (SVA), were analyzed in plasma samples using LC-MS/MS. In vivo activity of the CYP3A4 enzyme was evaluated using midazolam as a probe drug. Blood samples for midazolam quantification were collected 4 hours after intravenous midazolam administration during routine digestive endoscopy to assess the in vivo phenotype of CYP3A4. All individuals included in the study underwent genotyping to identify major genetic polymorphisms of CYP3A5, ABCB1, SLCO1B1, and SLCO2B1. Pharmacokinetic parameters of SV and SVA were determined by non compartmental analysis (NCA). The PK values for the area under the plasma concentration-time curve (AUC) and maximum plasma concentration (Cmax) found in this study for SV and SVA in obese patients were similar to data observed in the literature for healthy individuals, suggesting that obesity does not significantly affect the volume of distribution or oral bioavailability of SV and SVA. RYGB surgery reduced in 2-fold the Cmax values for SV when compared to obese individuals (obese: 8.1 µg/L vs. RYGB: 3.6 µg/L, p=0.0156). However, systemic exposure (AUC) was similar between the investigated groups. For the active metabolite SVA, there was a significant reduction of 3 times in Cmax (obese: 4.6 µg/L vs. RYGB: 1.4 µg/L, p=0.0005) and 2 times for AUC (obese: 23 µg*h/L vs. RYGB: 9.6 µg*h/L, p=0.0317). Although no difference in CYP3A4 activity between the groups was observed using midazolam clearance as a marker, in vivo CYP3A4 activity was considered an important predictor of exposure for both SV and SVA. This result reinforces the importance of in vivo CYP3A4 activity in describing the interindividual variability in the kinetic disposition of SV. Genotyping for the major polymorphisms of CYP3A5, ABCB1, SLCO1B1, and SLCO2B1 was not considered an important predictor for the kinetic disposition of SV or SVA, probably due to the small sample size. In conclusion, patients undergoing gastric bypass surgery showed reduced exposure to the active metabolite SVA, and the administration of commonly prescribed doses in non-operated patients may result in subtherapeutic levels. The results generated here will serve as an important starting point for modeling and simulation in optimizing dosing regimens for this special patient population.