Publicação: Influência da empagliflozina no miocárdio de ratos com insuficiência cardíaca induzida por estenose aórtica
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Data
Autores
Supervisor
Okoshi, Katashi 
Coorientador
Pós-graduação
Curso de graduação
Título da Revista
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Título de Volume
Editor
Universidade Estadual Paulista (Unesp)
Tipo
Relatório de pós-doc
Direito de acesso
Acesso restrito
Resumo
Resumo (português)
Introdução: A insuficiência cardíaca (IC) caracteriza-se, clinicamente, por redução da capacidade para exercícios físicos e atividades cotidianas. A IC pode ser decorrente de doenças tais como hipertensão arterial, infarto do miocárdio, valvulopatias e miocardiopatias. Sobrecargas hemodinâmicas crônicas produzidas por essas doenças induzem alterações gênicas, moleculares, celulares e intersticiais que se manifestam clinicamente como modificações no tamanho, forma e função do coração, cujo processo é denominado remodelamento cardíaco. Essas sobrecargas podem gerar mudanças na arquitetura do colágeno, favorecer a fibrose, bem como o desbalanço entre a produção de espécies reativas de oxigênio e a capacidade antioxidante. Alterações dessas vias contribuem para o processo de remodelamento cardíaco, levando a piora do quadro clínico da IC. Devido à elevada morbidade e mortalidade por IC, há grande interesse no desenvolvimento de novos medicamentos para atenuar o remodelamento cardíaco que ocorre durante a progressão da doença. O inibidor da proteína cotransportadora de sódio-glicose tipo 2 (SGLT2), utilizado no tratamento do diabetes mellitus, tem demonstrado efeito cardioprotetor, porém os mecanismos pelos quais promove benefícios ao coração ainda não estão esclarecidos. Dessa forma, o objetivo desse estudo é avaliar a influência do inibidor da SGLT2 empagliflozina na inflamação, hipertrofia, estresse oxidativo e metabolismo energético no miocárdio de ratos com IC induzida por estenose aórtica; e observar os efeitos na situação de estresse oxidativo em mioblastos cultivados em culturas. Métodos: Após 18 semanas de indução de estenose aórtica, foram constituídos quatro grupos experimentais de ratos Wistar machos: sham (Sham, n=15); sham + empagliflozina (Sham-Emp, n=16); estenose aórtica (EAO, n=27); estenose aórtica + empagliflozina (EAO-Emp, n=27). Os ratos pertencentes aos grupos Sham-Emp e EAO-Emp receberam, diariamente, empagliflozina na concentração de 10 mg/kg/dia adicionada à ração, durante 8 semanas. A avaliação estrutural e funcional in vivo do coração foi realizada por ecocardiograma. Amostras de tecido do ventrículo esquerdo foram obtidas para análises bioquímicas, histológicas e moleculares. In vitro, células H9C2 foram induzidas ao estresse oxidativo por H2O2 e tratadas com empagliflozina. Após o tratamento, foram submetidas a análises de imunofluorescência (Nfr2) e Western blotting (catalase, superóxido dismutase, glutationa peroxidase, ERK, p38, JNK, p65 e IkB). As comparações entre os grupos foram realizadas por análise de variância (ANOVA) complementada pelo teste de Bonferroni (distribuição normal), ou o teste de Kruskal-Wallis complementado pelo teste de Dunn (distribuição não normal). Os resultados são discutidos no nível de significância de 5%.
Resumo (inglês)
Introduction: Heart failure (HF) is clinically characterized by reduced capacity for physical exercise and daily activities. HF is caused by diseases such as arterial hypertension, myocardial infarction, valvulopathies, and cardiomyopathies. Chronic hemodynamic overloads produced by these diseases induce genetic, molecular, cellular and interstitial changes that manifest clinically as alterations in the size, shape, and function of the heart, a process called cardiac remodeling. These hemodynamic overloads can generate changes in the collagen architecture, induce fibrosis and cause imbalance between the production of reactive oxygen species and the antioxidant capacity. Alterations of these pathways contribute to the process of cardiac remodeling, leading to worsening of the clinical picture of HF. Due to the high morbidity and mortality associated with HF, there is great interest in the development of new drugs to attenuate the cardiac remodeling resulting from the progression of the disease. Sodium-glucose cotransporter-2 (SGLT2) inhibitors, prescribed in the treatment of diabetes mellitus, have shown cardioprotective effect, but the underlying mechanisms are still unclear. Thus, the aim of this study is to evaluate the influence of empagliflozin on structural and molecular changes in the myocardium of rats with heart failure induced by aortic stenosis. Methods: Eighteen weeks after aortic stenosis induction surgery, four experimental groups of male Wistar rats were constituted: sham (Sham, n=15); sham + empagliflozin (Sham+EMP, n=16); aortic stenosis (EAO, n=27); aortic stenosis + empagliflozin (EAO+EMP, n=27). The rats of groups Sham+EMP and EAO+EMP received empagliflozin (10 mg/kg/day) added to their diet, for 8 weeks. In vivo cardiac structural and functional evaluation were performed by echocardiography. Left ventricular tissue samples were obtained for biochemical, histological, and molecular analysis. In vitro, H9C2 cells were induced by oxidative stress by H2O2 and treated with emplaglifozin. After treatment, they were undergo immunofluorescence (Nfr2) and Western blotting (antioxidant enzymes, MAPKs, NF-kB, TNF-alfa, IL-6). Comparisons between groups were performed by two factors analysis of variance (ANOVA), complemented with the Bonferroni multiple comparison test (normal distribution) or Kruskal-Wallis test complemented with Dunn multiple comparison test (non-normal distribution). Significance level was set at 5%.
Descrição
Palavras-chave
Insuficiência cardíaca, Remodelamento cardíaco, SGLT2, Empagliflozina
Idioma
Português
