Variantes genéticas associadas ao desenvolvimento e a resposta ao tratamento da esquizofrenia refratária: uma revisão sistemática

Introdução: A esquizofrenia é um transtorno psiquiátrico grave e estima-se que 30% dos indivíduos não são responsivos ao tratamento (esquizofrenia refratária, ER). Apesar da susceptibilidade genética parecer estar associada ao desenvolvimento da resistência e a resposta ao tratamento, a sumarização das evidências ainda é limitada. Objetivo: Identificar as variantes genéticas associadas ao desenvolvimento da ER, bem como a resposta ao tratamento nesses indivíduos. Metodologia: Foi conduzida uma revisão sistemática nas bases de dados PubMed, Embase, SciELO, LILACS e Cochrane Library (março de 2025). As etapas de triagem, elegibilidade, extração dos dados e análise do risco de viés foram realizadas de maneira independente por duas pesquisadoras. Resultados: Foram identificados 7.025 registros, dos quais 45 publicações correspondentes a 38 estudos atenderam aos critérios de inclusão. A maioria das publicações adotou delineamento caso-controle (n = 20), foi conduzida na Europa (n = 10), investigou variantes em genes candidatos (n = 37) e avaliou a resposta à clozapina (n = 21). Observou-se heterogeneidade nas definições de resistência e resposta, bem como nos instrumentos de avaliação utilizados. Variantes em genes relacionados aos sistemas dopaminérgico e serotoninérgico, incluindo DRD4, HTR3A, OXT, NRXN1 e DTNBP1, foram associadas a melhor resposta ao tratamento, enquanto variantes em DRD3, COMT, HTR2A, SLC6A4 e GNB3 foram associadas à pior resposta terapêutica. Os resultados para DRD2 e CYP1A2 foram heterogêneos entre os estudos. Variantes em DRD1, DRD3, BDNF, SLC6A3, COMT e CYP3A5 foram associadas ao maior risco de ER, enquanto variantes em OXTR e CNR1 foram associadas a menor risco de refratariedade. Estudos de associação genômica ampla identificaram achados limitados, enquanto escores de risco poligênico apresentaram associações mais consistentes com ER. A maioria das publicações apresentou pelo menos uma limitação metodológica (n = 31). Conclusão: Variantes em genes dopaminérgicos, serotoninérgicos e farmacocinéticos podem estar associadas à resposta ao tratamento e ao desenvolvimento de ER. Contudo, a heterogeneidade metodológica e a inconsistência entre os estudos limitam a interpretação dos achados. Assim, são necessários estudos com maior padronização metodológica e abordagens que considerem efeitos cumulativos de variantes genéticas.

Resumo (inglês)

Introduction: Schizophrenia is a severe psychiatric disorder, and it is estimated that approximately 30% of patients are nonresponsive to treatment, characterizing treatment resistant schizophrenia (TRS). Although genetic susceptibility appears to be associated with the development of treatment resistance and treatment response, the synthesis of evidence remains limited. Objective: To identify genetic variants associated with the development of TRS, as well as with treatment response in these individuals. Methods: A systematic review was conducted in PubMed, Embase, SciELO, LILACS, and Cochrane Library databases in March 2025. Screening, eligibility assessment, data extraction, and risk-of-bias assessment were independently performed by two researchers. Results: A total of 7,025 records were identified, of which 45 publications corresponding to 38 studies met the inclusion criteria. Most publications adopted a case-control design (n = 20), were conducted in Europe (n = 10), investigated variants in candidate genes (n = 37), and assessed response to clozapine (n = 21). Heterogeneity was observed in the definitions of resistance and response, as well as in the assessment instruments used. Variants in genes related to dopaminergic and serotonergic systems, including DRD4, HTR3A, OXT, NRXN1, and DTNBP1, were associated with better treatment response, whereas variants in DRD3, COMT, HTR2A, SLC6A4, and GNB3 were associated with poorer therapeutic response. Findings for DRD2 and CYP1A2 were heterogeneous across studies. Variants in DRD1, DRD3, BDNF, SLC6A3, COMT, and CYP3A5 were associated with an increased risk of TRS, whereas variants in OXTR and CNR1 were associated with a lower risk of refractoriness. Genome-wide association studies identified limited findings, while polygenic risk scores showed more consistent associations with TRS. Most publications presented at least one methodological limitation (n = 31). Conclusion: Variants in dopaminergic, serotonergic, and pharmacokinetic genes may be associated with treatment response and the development of TRS. However, methodological heterogeneity and inconsistency across studies limit the interpretation of the findings. Therefore, further studies with greater methodological standardization and approaches that consider the cumulative effects of genetic variants are needed.

Palavras-chave

Esquizofrenia Efetividade Saúde mental Polimorfismo (Genética) Farmacogenética Transtornos psicóticos Esquizofrenia resistente ao tratamento Genetic polymorphism Mental health Pharmacogenetics Psychotic disorders Treatment-resistant schizophrenia

Idioma

Português

Citação

SANTOS, Marília Aparecida Batista dos. Variantes genéticas associadas ao desenvolvimento e a resposta ao tratamento da esquizofrenia refratária: uma revisão sistemática. 2026. 121 f. Dissertação (Mestrado em Ciências Farmacêuticas) – Universidade Estadual Paulista (Unesp), Faculdade de Ciências Farmacêuticas, Araraquara, 2026.