O citral é capaz de modular a nocicepção em camundongos com obesidade?
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Data
Autores
Orientador
Hiruma-Lima, Clelia Akiko 
Coorientador
Pós-graduação
Biologia Geral e Aplicada - IBB
Curso de graduação
Título da Revista
ISSN da Revista
Título de Volume
Editor
Universidade Estadual Paulista (Unesp)
Tipo
Dissertação de mestrado
Direito de acesso
Acesso restrito
Resumo
Resumo (português)
A obesidade é uma doença crônica prevalente e sua alta correlação com a dor interfere profundamente na qualidade de vida dos pacientes. Ela aumenta a intensidade da dor neuropática, um tipo de dor disfuncional, prevalente e incapacitante que não possui tratamentos efetivos específicos e sem efeitos adversos. O citral é um monoterpeno com comprovado efeito anti-inflamatório e antinociceptivo, contudo, não se sabe como ele atua na nocicepção na presença de obesidade. Assim, o objetivo deste trabalho foi caracterizar os efeitos do citral sobre a nocicepção em camundongos C57BL/6J machos adultos obesos e investigar os mecanismos de ação envolvidos. Para isso, os animais foram alimentados com dieta padrão (SD) ou hiperlipídica (HFD) durante, 12 semanas. Em seguida, foram submetidos aos testes de formalina (nocicepção neurogênica e inflamatória) e placa quente (sensibilidade térmica ao calor) para avaliação das vias de nocicepção dos animais perante o quadro de obesidade e o efeito da administração oral (p.o.) do citral em duas doses, 100 e 300 mg/kg, que foram denominados respectivamente como C100 e C300. Foi realizado também o teste de edema de pata por injeção intraplantar de carragenina para avaliar o processo inflamatório edematogênico nas patas e a ação do citral através da avaliação do estresse oxidativo e nitrosativo. Em seguida, para avaliar a participação do citral pela atuação das vias serotoninérgica e endocanabinoide, foram utilizados os agonistas inversos para 5-HT2A e CB2R, respectivamente. Um modelo para intensificar o estado inflamatório com LPS também foi adotado durante o teste de formalina, para avaliar as diferenças sistêmicas entre animais obesos e eutróficos. Além disso, os animais foram submetidos à isquemia e reperfusão de pata (I/R) para avaliar a dor neuropática e a sensibilidade mecânica foi aferida com a utilização de equipamento de von Frey eletrônico. Os dados foram analisados de acordo com o tipo de distribuição utilizando testes pertinentes, nos quais foi considerado como nível de significância mínimo de p < 0,05. No teste de formalina, os camundongos HFD não apresentaram alterações na nocicepção e o tratamento com citral no grupo C300 promoveu ação antinociceptiva para ambas as dietas, tanto na fase neurogênica, quanto na inflamatória, com efeito mais proeminente nos HFD. Os animais HFD apresentaram aumento de sensibilidade térmica ao calor em relação aos SD com o teste de placa quente, mas o tratamento com citral (C100 e C300) em ambos os grupos não alterou essa sensibilidade. O citral não apresentou efeito antiedematogênico nesta dose. A sensibilidade mecânica dos HFD não difere dos SD, porém, após I/R, os animais SD ficam mais sensíveis ao estímulo mecânico do que os HFD, inclusive apresentando retorno aos níveis basais. O citral (C300) não promoveu antinocicepção nos animais SD perante a dor neuropática, mas reduziu a sensibilidade mecânica dos HFD para níveis menores que o grupo sem I/R. Portanto, a obesidade altera a nocicepção e o citral tem efeito antinociceptivo mais proeminente nos animais obesos, com envolvimento da via endocanabinoide, que deve ser melhor investigado.
Resumo (inglês)
Obesity is a prevalent chronic disease, and its high correlation with pain profoundly interferes with patients' quality of life, increasing the intensity of neuropathic pain, a type of dysfunctional, prevalent, and disabling pain that has no specific effective treatments and no adverse effects. Citral is a monoterpene with proven anti-inflammatory and antinociceptive effects; however, it is not known how it acts on nociception in the presence of obesity. The objective of this study was to characterize the effects of citral on nociception in obese adult male C57BL/6J mice and to investigate the mechanisms of action involved. To this end, the animals were fed a standard diet (SD) or a high-fat diet (HFD) for 12 weeks. Subsequently, the formalin (neurogenic and inflammatory nociception) and hot plate (thermal sensitivity to heat) tests were conducted to evaluate the nociception pathways in obese animals and the impact of oral administration (p.o.) of citral at two doses, 100 and 300 mg/kg, designated as C100 and C300, respectively. The paw edema test was conducted by intraplantar injection of carrageenan to assess the edematogenic inflammatory process in the paws as well as the effect of citral on oxidative and nitrosative stress. The role of citral in the serotonergic and endocannabinoid pathways was then assessed by using inverse agonists for 5-HT2A and CB2R, respectively. During the formalin test, a model to intensify the inflammatory state with LPS was also adopted to evaluate the systemic differences between obese and eutrophic animals. In addition, the animals were subjected to paw ischemia and reperfusion (I/R) to assess neuropathic pain and mechanical sensitivity. Mechanical sensitivity was measured using electronic von Frey equipment. The data were analyzed according to the type of distribution using relevant tests, in which a minimum significance level of p < 0.05 was considered. In the formalin test, the HFD mice exhibited no alterations in nociception. Treatment with citral in the C300 group promoted antinociceptive action for both diets, both in the neurogenic and inflammatory phases, with a more pronounced effect in the case of the HFD. In the hot plate test, the HFD animals exhibited heightened thermal sensitivity compared to the SD animals. However, treatment with citral (C100 and C300) in both groups did not affect this sensitivity. Citral did not demonstrate an anti-edematogenic effect at the tested dose. The mechanical sensitivity of the HFD did not differ from that of the SD; nevertheless, after I/R, the SD animals exhibited increased sensitivity to mechanical stimuli compared to the HFD, even reaching baseline levels. Citral (C300) did not promote antinociception in SD animals in the face of neuropathic pain; however, it reduced the mechanical sensitivity of HFD to levels lower than those without I/R. Therefore, obesity alters nociception, and citral has a more pronounced antinociceptive effect in obese animals, with involvement of the endocannabinoid pathway, which should be further investigated.
Descrição
Palavras-chave
Medição da dor, Neuralgia, Obesidade, Produtos naturais (Citral), Camundongos
Idioma
Português
Citação
DARIO, Felipe Lima. O citral é capaz de modular a nocicepção em camundongos com obesidade?. Orientador(a): Clelia Akiko Hiruma-Lima. 2025. Dissertação (Mestrado em Biologia Geral e Aplicada) – Instituto de Biociências, Universidade Estadual Paulista (UNESP), Botucatu. 2025.
