Impacto da aptidão cardiorrespiratória sobre a polarização dos monócitos: ação da AMPK e leptina

Abstract

A baixa aptidão cardiorrespiratória (ACR) está relacionada com o estabelecimento de processos inflamatórios crônicos não resolvidos e ao desenvolvimento de diferentes doenças crônicas não transmissíveis. Um dos gatilhos para o desenvolvimento e manutenção do quadro inflamatório crônico é o desequilíbrio no número e na função dos monócitos. Indivíduos com menor ACR, especialmente associada ao envelhecimento e/ou excesso de gordura visceral, apresentam aumento de monócitos polarizados para o fenótipo de monócitos/macrófagos pró-inflamatórios (“like-M1”). Por outro lado, a polarização para o fenótipo anti-inflamatório (“like-M2”) é predominante em indivíduos com alta ACR e praticantes de exercício físico regular. Mecanismos moleculares e hormonais, como os relacionados à ativação da proteína quinase ativada por adenosina monofosfato (AMPK) ou à sinalização da leptina, coordenam as mudanças fenotípicas, embora a ação sobre o fenótipo de monócitos polarizados, de acordo com o status da ACR, seja desconhecida. Portanto, o objetivo proposto nesta tese foi verificar o impacto da ativação da AMPK sobre a polarização de monócitos para o fenótipo “like-M1” e “like M2”, de acordo com o status da ACR e idade (objetivo 1). Adicionalmente, examinar a ação da leptina durante a polarização de monócitos para o fenótipo “like-M1” e “like-M2”, de acordo com o status da ACR (objetivo 2). Foram recrutados indivíduos do sexo masculino, não diagnosticados com doenças, com idade entre 18 e 35 (jovens) e 45 a 59 (meia idade) anos. A ACR foi mensurada, e os voluntários foram divididos em dois grupos para as comparações principais: 1) Indivíduos com alta ACR (n = 12) e 2) Indivíduos com baixa ACR (n = 15). Adicionalmente, subanálises visando o impacto da ACR no perfil inflamatório e metabólico, de acordo com a idade, foram desenvolvidas com três subgrupos: 1) Jovens Baixa-ACR (n = 12), 2) Jovens Alta-ACR (n = 8) e 3) Meia idade-Alta ACR (n = 7). O sangue foi coletado para o isolamento dos monócitos e polarização para o fenótipo “like-M1” ou “like-M2”, na ausência ou presença da leptina e/ou ativação da AMPK. O perfil inflamatório e metabólico, composição corporal, nível de atividade física, comportamento sedentário e ingestão alimentar foi caracterizado. Como principais resultados, foi demonstrado que indivíduos com baixa ACR apresentam fenótipo mais pró-inflamatório dos monócitos polarizados na ausência ou presença da leptina. A ativação da AMPK engrenou o perfil anti-inflamatório, independentemente do nível da ACR, idade e presença da leptina, especialmente nos monócitos estimulados para o fenótipo “like-M1”. Em conclusão, os resultados sugerem que a leptina atua diferencialmente na indução da secreção de citocinas durante polarização dos monócitos em indivíduos com diferente status da ACR. Por outro lado, a ativação da AMPK induz fenótipo anti-inflamatório durante polarização para o fenótipo “like M1”, independentemente do nível da ACR, idade entre os participantes com alta ACR e presença da leptina.

Low cardiorespiratory fitness (CRF) is related to the establishment of unresolved chronic inflammatory processes and the development of various chronic non-communicable diseases. One of the triggers for the development and maintenance of chronic inflammatory conditions is the imbalance in the number and function of monocytes. Individuals with lower CRF, especially when associated with aging and/or visceral fat excess, show an increase in monocytes polarized to the pro-inflammatory phenotype of monocytes/macrophages (“like-M1”). On the other hand, the anti-inflammatory polarization (“like-M2”) predominates in individuals with high CRF and those who engage in regular physical exercise. Molecular and hormonal mechanisms, such as those related to the activation of AMP-activated protein kinase (AMPK) or leptin signaling, coordinate the phenotypic changes, although the action on the phenotype of polarized monocytes, according to CRF status, is unknown. Therefore, the aim proposed in this thesis was to verify the impact of AMPK activation on the polarization of monocytes to the “like-M1” and “like-M2” phenotypes, according to CRF status and age (Objective 1). Additionally, to examine the action of leptin during the polarization of monocytes to the “like-M1” and “like-M2” phenotypes, according to CRF status (Objective 2). Male individuals, not diagnosed with diseases, aged between 18 and 35 (young) and 45 to 59 (middle-aged) years, were recruited. CRF was measured, and the volunteers were divided into two main groups for comparison: 1) Individuals with high CRF (n = 12) and 2) Individuals with low CRF (n = 15). Additionally, sub analyses aimed at the impact of CRF on the inflammatory and metabolic profiles, according to age, were developed with three subgroups: 1) Young Low-CRF (n = 12), 2) Young High-CRF (n = 8), and 3) Middle-aged High CRF (n = 7). Blood was collected for monocyte isolation and polarization to the “like-M1” or “like-M2” phenotype, in the absence or presence of leptin and/or AMPK activation. Inflammatory and metabolic profiles, body composition, physical activity level, sedentary behavior, and dietary intake were characterized. The main results showed that individuals with low CRF exhibited a more pro-inflammatory phenotype of polarized monocytes, both in the absence or presence of leptin. AMPK activation promoted the anti-inflammatory profile, regardless of CRF level, age, or leptin presence, especially in monocytes stimulated to the “like-M1” phenotype. In conclusion, the results suggest that leptin differentially acts in the induction of cytokine secretion during monocyte polarization in individuals with different CRF status. On the other hand, AMPK activation induces an anti-inflammatory phenotype during polarization to the “like-M1” phenotype, independent of CRF level, age among participants with high CRF, and leptin presence.