Efeitos da inibição química da enzima antioxidante sulfirredoxina em células tumorais prostáticas

Abstract

O câncer de próstata (CaP) é a segunda neoplasia mais comum entre homens e uma das principais causas de mortalidade por câncer no mundo. Nos estágios mais avançados, como o metastático e resistente à castração (mCPRC), as opções de tratamento são limitadas, e a sobrevivência dos pacientes é drasticamente reduzida. Em estudos recentes, a enzima antioxidante sulfirredoxina (SRXN1) tem sido associada à progressão tumoral e à resistência ao tratamento, especialmente àqueles que têm como mecanismo de ação a produção de espécies reativas de oxigênio (ROS). A partir dessa premissa, o atual trabalho teve como objetivo investigar os efeitos funcionais do inibidor químico da SRXN1 (J14) em células de CaP avançado (linhagem PC-3), esferoides 3D e células benignas de próstata (PNT-2). Foram realizados ensaios de viabilidade celular (MTT), análise de apoptose e ciclo celular por citometria de fluxo, além de análises de migração (Wound Healing). Os resultados demonstraram que o J14 reduz significativamente a viabilidade das células PC-3, com valores de IC50 de 7,5 µM (24 horas), 6,9 µM (48 horas) e 5,1 µM (72 horas). Em esferoides 3D, apenas a concentração mais alta (18 µM) reduziu a viabilidade, enquanto células benignas (PNT-2) apresentaram menor sensibilidade (IC50 = 12,08 µM), indicando seletividade do composto para células tumorais. A análise do ciclo celular revelou que o J14 interfere na síntese de DNA, reduzindo a porcentagem de células na fase S após 24 horas e na fase G2 após 48 horas, levando à parada do ciclo e à indução de apoptose inicial após 48 e 72 horas. Além disso, o J14 inibiu a migração celular após 48 e 72 horas, sugerindo um efeito antimetastático. Esses achados destacam o potencial terapêutico da inibição da SRXN1 no tratamento do CaP avançado, com efeitos seletivos sobre células tumorais e promissores para futuras investigações pré-clínicas. Portanto, futuras pesquisas devem se dedicar a investigar mais detalhadamente a SRXN1 e suas implicações na terapia do CaP, utilizando modelos ainda mais complexos, com o objetivo de desenvolver novas estratégias que melhorem o diagnóstico e a sobrevida dos pacientes.

Prostate cancer (PCa) is the second most common cancer among men and one of the leading causes of cancer-related mortality worldwide. In advanced stages, such as metastatic and castration-resistant prostate cancer (mCRPC), treatment options are limited, and patient survival is drastically reduced. Recent studies have associated the antioxidant enzyme sulfiredoxin (SRXN1) with tumor progression and treatment resistance, particularly in therapies that rely on the production of reactive oxygen species (ROS). Based on this premise, the present study aimed to investigate the functional effects of the SRXN1 chemical inhibitor (J14) on advanced PCa cells (PC-3 cell line), 3D spheroids, and benign prostate cells (PNT-2). Cell viability assays (MTT), apoptosis and cell cycle analysis by flow cytometry, and migration assays (Wound Healing) were performed. The results demonstrated that J14 significantly reduces the viability of PC-3 cells, with IC50 values of 7.5 µM (24 hours), 6.9 µM (48 hours), and 5.1 µM (72 hours). In 3D spheroids, only the highest concentration (18 µM) reduced viability, while benign cells (PNT-2) showed lower sensitivity (IC50 = 12.08 µM), indicating the compound's selectivity for tumor cells. Cell cycle analysis revealed that J14 interferes with DNA synthesis, reducing the percentage of cells in the S phase after 24 hours and in the G2 phase after 48 hours, leading to cell cycle arrest and the induction of early apoptosis after 48 and 72 hours. Additionally, J14 inhibited cell migration after 48 and 72 hours, suggesting an antimetastatic effect. These findings highlight the therapeutic potential of SRXN1 inhibition in the treatment of advanced PCa, with selective effects on tumor cells and promising prospects for future preclinical investigations. Therefore, future research should focus on further investigating SRXN1 and its implications in PCa therapy, using more complex models, with the aim of developing new strategies to improve diagnosis and patient survival.