Publicação: Estudo da matriz na leucemia mieloide crônica: análise da expressão do hialuronano (HA), das enzimas hialuronano sintases e do CD44 para predição de casos resistentes ao Imatinibe (IMB)
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Data
Autores
Orientador
Domingues, Maria Aparecida Custódio 
Coorientador
Bidinotto, Lucas Tadeu
Pós-graduação
Patologia - FMB
Curso de graduação
Título da Revista
ISSN da Revista
Título de Volume
Editor
Universidade Estadual Paulista (Unesp)
Tipo
Tese de doutorado
Direito de acesso
Acesso aberto
Resumo
Resumo (português)
Introdução: A leucemia mieloide crônica (LMC) é uma neoplasia mieloproliferativa clonal caracterizada pela expansão do setor mieloide a partir da célula-tronco pluripotente. Foi a primeira doença definida por metodologia citogenética através da identificação do cromossomo Philadelphia, originado a partir da t(9;22)(q34;q11.2). O desenvolvimento dos inibidores de tirosina quinase (ITQ) como Imatinibe (IMB) revolucionou a história natural da LMC, contudo uma porção dos pacientes apresenta resistência à terapia, sendo necessário o uso de ITQ mais potentes. A elucidação da patogênese da LMC a partir da compreensão do papel do remodelamento dos nichos da medula óssea pode contribuir para a identificação de preditores de risco aumentado de evolução para resistência.
Objetivos: Analisar a expressão do hialuronano, das enzimas hialuronano sintases e do CD44 nos casos de LMC resistentes ao IMB juntamente com as características morfológicas da medula óssea; entender o papel desses marcadores no mecanismo de quimioressistência; identificar possíveis fatores preditores do risco de evolução para resistência.
Materiais e métodos: Seleção de 161 pacientes com diagnóstico de LMC provenientes do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Botucatu, Hospital de Amor de Barretos e Hospital de Amor Amazônia. Realizada divisão em 3 grupos: LMC resistente (116 casos), LMC não resistente (25 casos) e LMC intolerante (20 casos). Foram resgatadas as biópsias de medula óssea de cada grupo para análise morfológica e imuno-histoquímica com os marcadores CD44, hialuronano e hialuronano sintases (HAS1, HAS2 e HAS3).
Resultados: A análise morfológica identificou que a presença de quantidade moderada de micromegacariócitos pode corresponder a um fator protetor contra a resistência. Na análise imuno-histoquímica, houve intensa expressão de CD44 no grupo resistente em fase crônica quando comparado com o grupo não resistente, no qual a intensidade de expressão foi baixa. Foi identificada perda de expressão de HAS2 celular nos nichos perivascular e peritrabecular na LMC resistente juntamente com ausência de expressão estromal como consequência da intensificação do remodelamento dos nichos na quimiorresistência.
Conclusão: A resistência na LMC permanece um desafio terapêutico, apesar dos contínuos avanços no aprimoramento dos ITQ. O remodelamento dos nichos proporciona a manutenção da leucemogênese com desenvolvimento de resistência. A análise de CD44 e HAS2 em biópsias de medula óssea por exame imuno-histoquímico no momento do diagnóstico de LMC pode constituir uma abordagem eficaz na identificação de casos que evoluirão com resistência, evitando o impacto socioeconômico negativo que a quimiorresistência acarreta.
Palavras chave: LMC, resistência, medula óssea, nicho, CD44, hialuronano, hialuronano sintases, remodelamento.
Resumo (inglês)
Introduction: Chronic myeloid leukemia (CML) is a clonal myeloproliferative neoplasm characterized by the expansion of the myeloid sector from the pluripotent stem cell. It was the first defined disease by cytogenetic methodology through the identification of the Philadelphia chromosome, originating from t(9;22)(q34;q11.2). The development of tyrosine kinase inhibitors (TKI) such as Imatinib (IMB) revolutionized the natural history of CML, however, a portion of patients are resistant to therapy, which requires the use of more potent TKI. Elucidating the pathogenesis of CML by understanding the role of remodeling of bone marrow niches may contribute to the identification of predictors of increased risk of progression to resistance Objectives: Analyze the expression of hyaluronan, hyaluronan synthase enzymes and CD44 in cases of CML resistant to IMB together with the morphological characteristics of the bone marrow; understand the role of these markers in the chemoresistance mechanism; identify possible factors that predict the risk of progression to resistance. Materials and methods: Selection of 161 patients diagnosed with CML from the Hospital das Clínicas of Botucatu Medical School, Hospital de Amor de Barretos and Hospital de Amor Amazônia. Division into 3 groups: resistant CML (116 cases), non-resistant CML (25 cases) and intolerant CML (20 cases). Bone marrow biopsies from each group were retrieved for morphological and immunohistochemical analysis with the markers CD44, hyaluronan and hyaluronan synthases (HAS1, HAS2 and HAS3). Results: Morphological analysis identified that the presence of a moderate amount of micromegakaryocytes may correspond to a protective factor against resistance. In the immunohistochemical analysis there was intense expression of CD44 in the resistant group in the chronic phase compared to the non-resistant group in which the expression intensity was low. Loss of cellular HAS2 expression was identified in the perivascular and peritrabecular niches in resistant CML along with the absence of stromal expression as a consequence of the intensification of niche remodeling in chemoresistance. Conclusion: Resistance in CML remains a therapeutic challenge despite continuous advances in improving TKI. Niche remodeling provides maintenance of leukemogenesis with the development of resistance. The analysis of CD44 and HAS2 in bone marrow biopsies by immunohistochemical examination at the time of CML diagnosis may constitute an effective approach in identifying cases that will develop resistance, avoiding the negative socioeconomic impact that chemoresistance entails. Keywords: CML, resistance, bone marrow, niche, CD44, hyaluronan, hyaluronan synthases, remodeling.
Descrição
Palavras-chave
Leucemia mieloide de fase crônica, Medula óssea, Imuno-histoquímica, Ácido hialurônico, Antígenos CD44
Idioma
Português
Como citar
VIEIRA, Thiago Henrique Meinicke. Estudo da matriz na leucemia mieloide crônica: análise da expressão do hialuronano (HA), das enzimas hialuronano sintases e do CD44 para predição de casos resistentes ao Imatinibe (IMB). Orientador(a): Maria Aparecida Custódio Domingues. Coorientador(a): Lucas Tadeu Bidinotto. 2025. Tese (Doutorado em Patologia) - Faculdade de Medicina, Universidade Estadual Paulista (UNESP), Botucatu, 2025.
