Caracterização de mudanças conformacionais do domínio globular da proteína M2-1 do hRSV e hMPV: mecanismos que envolvem o equilíbrio aberto-fechado e implicações.

O Vírus Sincicial Respiratório humano (hRSV) e o Metapneumovírus humano (hMPV) são os agentes patológicos de doenças respiratórias agudas mais comum em recém-nascidos, crianças e idosos, responsável por doenças como bronquiolite e pneumonia. Dentre as proteínas codificadas pelos vírus, a M2-1 destaca-se por atuar como um co-fator transcricional que impede a dissociação prematura do complexo da polimerase, e que, sua má funcionalidade implica em efeitos no ciclo replicativo viral. Estruturalmente, a M2-1 é uma proteína multidomínios formada por quatro subunidades monoméricas, sendo estas compostas por quatro diferentes domínios. Estudos recentes mostram que esse rearranjo tridimensional das subunidades é flexível, apresentando conformações “abertas” e “fechadas”, trazendo uma nova característica dinâmica para o funcionamento de M2-1 e possibilitando por exemplo sua interação simultânea com a fosfoproteína viral e o RNA mensageiro nascente. Ainda, é relatado que a estabilidade de ambas as conformações e o equilíbrio entre elas são importantes para a função de M2-1. Nesse contexto, o presente projeto tem como objetivo modelar e caracterizar computacionalmente as mudanças conformacionais entre os estados aberto e fechado das proteínas M2-1 do hRSV e hMPV empregando modelos minimalistas que permitem a dinâmica conformacional entre essas diferentes conformações. A partir dos dados obtidos, refinamos nosso modelo e utilizamos como ponto de partida para a elucidação de mecanismos que envolvem essas transições, identificando regiões alvo para mutações e desenho racional de fármacos. A ausência de uma interpretação molecular exploratória das funções associadas à dinâmica conformacional da proteína M2-1 ressaltam a importância desse projeto e suas elucidações contribuirá para uma compreensão detalhada de suas atividades no processo de transcrição viral, assim como para o desenvolvimento de novas estratégias de combate ao vírus que visam interromper o ciclo replicativo viral.

Palavras-chave

Proteína M2-1, hRSV, hMPV, Mudanças conformacionais, Dinâmica Molecular, Vírus Sincicial Respiratório humano, Respiratory Syncytial Virus, Human, Metapneumovírus, Molecular dynamics

Idioma

Português

Citação

DIAS, Raphael Vinicius Rodrigues. Caracterização de mudanças conformacionais do domínio globular da proteína M2-1 do hRSV e hMPV: mecanismos que envolvem o equilíbrio aberto-fechado e implicações. 2025. Relatório Final (Pós-Doutorado). - Instituto de Biociências, Letras e Ciências Exatas, Universidade Estadual Paulista, São José do Rio Preto, 2025.