Caracterização de mudanças conformacionais do domínio globular da proteína M2-1 do hRSV e hMPV: mecanismos que envolvem o equilíbrio aberto-fechado e implicações.

Abstract

O Vírus Sincicial Respiratório humano (hRSV) e o Metapneumovírus humano (hMPV) são os agentes patológicos de doenças respiratórias agudas mais comum em recém-nascidos, crianças e idosos, responsável por doenças como bronquiolite e pneumonia. Dentre as proteínas codificadas pelos vírus, a M2-1 destaca-se por atuar como um co-fator transcricional que impede a dissociação prematura do complexo da polimerase, e que, sua má funcionalidade implica em efeitos no ciclo replicativo viral. Estruturalmente, a M2-1 é uma proteína multidomínios formada por quatro subunidades monoméricas, sendo estas compostas por quatro diferentes domínios. Estudos recentes mostram que esse rearranjo tridimensional das subunidades é flexível, apresentando conformações “abertas” e “fechadas”, trazendo uma nova característica dinâmica para o funcionamento de M2-1 e possibilitando por exemplo sua interação simultânea com a fosfoproteína viral e o RNA mensageiro nascente. Ainda, é relatado que a estabilidade de ambas as conformações e o equilíbrio entre elas são importantes para a função de M2-1. Nesse contexto, o presente projeto tem como objetivo modelar e caracterizar computacionalmente as mudanças conformacionais entre os estados aberto e fechado das proteínas M2-1 do hRSV e hMPV empregando modelos minimalistas que permitem a dinâmica conformacional entre essas diferentes conformações. A partir dos dados obtidos, refinamos nosso modelo e utilizamos como ponto de partida para a elucidação de mecanismos que envolvem essas transições, identificando regiões alvo para mutações e desenho racional de fármacos. A ausência de uma interpretação molecular exploratória das funções associadas à dinâmica conformacional da proteína M2-1 ressaltam a importância desse projeto e suas elucidações contribuirá para uma compreensão detalhada de suas atividades no processo de transcrição viral, assim como para o desenvolvimento de novas estratégias de combate ao vírus que visam interromper o ciclo replicativo viral.