Revisão sistemática e meta-análise de ensaios clínicos randomizados da segurança da cloroquina e da hidroxicloroquina na COVID-19 e em outras condições

Abstract

Introdução: Diante das especulações quanto à eficácia da cloroquina (CQ) e da hidroxicloroquina (HCQ) para o manejo da COVID-19, surgiram incertezas quanto à real segurança dessas drogas na prática clínica. Objetivos: Os objetivos desta revisão sistemática foram avaliar a segurança da CQ e da HCQ a partir dos dados publicados e não publicados de ensaios clínicos randomizados (ECR) de indivíduos com COVID-19 ou outra condição clínica para qual essas medicações foram prescritas e avaliar a qualidade do relato dos eventos adversos (EA) reportados nos estudos incluídos. Métodos: Os desfechos primários foram as frequências de eventos adversos graves (EAGs), retinopatia e complicações cardíacas. As estratégias de busca foram aplicadas nas bases de dados MEDLINE, EMBASE, LILACS, CENTRAL, Scopus e Trip database. A pesquisa dos estudos não publicados foi realizada no Google Schollar, Web of Science CPCI-S, repositórios de teses e dissertações e sites de agências reguladoras. Foi utilizado um modelo de efeitos aleatórios para agrupar os resultados entre os estudos e o método de Peto para taxas de eventos abaixo de 1%. Estudos em que não houve eventos em ambos os braços, foram excluídos das meta-análises. A qualidade da evidência foi gerada de acordo com o sistema Grading of Recomendations Assessment, Development, and Evaluation (GRADE). A avaliação da qualidade do relato dos EA reportados teve como base os 10 itens da extensão do Consolidated Standards Reporting Trials (CONSORT). Resultados: Cento e seis ECRs foram incluídos. Não foi encontrada diferença significativa entre CQ/HCQ e controle (placebo ou não-CQ/HCQ) na frequência de EAGs (OR: 0,98, intervalo de confiança de 95% [IC]: 0,76–1,26, 33 estudos, 15.942 participantes, certeza moderada da evidência). No entanto, houve uma certeza moderada de evidência de que CQ/HCQ aumentam a incidência de complicações cardíacas (RR: 1,62, IC 95%: 1,10–2,38, 16 estudos, 9908 participantes). Não foi possível observar clara relação entre o uso de CQ/HCQ e retinopatia (OR: 1,63, IC 95%: - 0,4–6,57, 5 estudos, 344 participantes, certeza de evidência muito baixa). Apenas um estudo não publicado preencheu os critérios de elegibilidade, no qual não houve relato de EAGs, retinopatia ou complicações cardíacas. Quatro das recomendações da extensão do CONSORT não foram adequadamente reportadas pela maioiria dos estudos avaliados em COVID-19. Conclusões: CQ e HCQ provavelmente não aumentam EAGs, com baixa frequência desses eventos adversos nas condições avaliadas. No entanto, CQ e HCQ podem aumentar as complicações cardíacas, especialmente em pacientes com COVID-19. Não há efeito claro sobre o uso da CQ/HCQ quanto a incidência de retinopatia. É necessário reportar adequadamente os eventos adversos em ECRs para que haja uma avaliação mais precisa desses desfechos.

Background: Despite the expectations regarding the effectiveness of chloroquine (CQ) and hydroxychloroquine (HCQ) for coronavirus disease (COVID-19) management, concerns about their adverse events have remained. Objectives: The objective of this systematic review was to evaluate the safety of CQ and HCQ from published and unpublished randomized clinical trials (RCTs) in COVID-19 and other conditions. Additionally, the review aimed to assess the quality of adverse event (AE) reported in the included COVID-19 RCTs. Methods: The primary outcomes were the frequencies of serious adverse events (SAEs), retinopathy, and cardiac complications. Search strategies were applied to MEDLINE, EMBASE, LILACS, CENTRAL, Scopus, and Trip databases. The search for unpublished studies was carried out on Google Schollar, Web of Science CPCI-S, theses and dissertation repositories and regulatory agency websites. We used a random-effects model to pool results across studies and Peto’s one-step odds ratio (OR) for event rates below 1%. Both-armed zero-event studies were excluded from the meta-analyses. We used the Grading of Recommendations Assessment, Development, and Evaluation (GRADE) system to evaluate the certainty of evidence. The assessment of the quality of AE reporting was based on the 10 items of the Consolidated Standards of Reporting Trials (CONSORT) extension. Results: One hundred and six RCTs were included. We found no significant difference between CQ/HCQ and control (placebo or non-CQ/HCQ) in the frequency of SAEs (OR: 0.98, 95% confidence interval [CI]: 0.76–1.26, 33 trials, 15,942 participants, moderate certainty of evidence). However, there was a moderate certainty of evidence that CQ/HCQ increases the incidence of cardiac complications (RR: 1.62, 95% CI: 1.10–2.38, 16 trials, 9908 participants). No clear relationship was observed between CQ/HCQ and retinopathy (OR: 1.63, 95% CI: − 0.4–6.57, 5 trials, 344 participants, very low certainty of evidence). One unpublished study met the eligibility criteria, in which there was no report of SAEs, retinopathy or cardiac complications. Four of the CONSORT extension recommendations were not adequately reported by the majority of studies evaluated. Conclusions: CQ and HCQ probably do not increase SAEs, with low frequency of these adverse events in the assessed conditions. However, they may increase cardiac complications especially in patients with COVID-19. No clear effect of their use on the incidence of retinopathy was observed. It is necessary to adequately report adverse events in randomized controlled trials (RCTs) to conduct a more accurate assessment of these outcomes.