Obtenção de candidatos a fármacos anti-inflamatórios não esteroidais destituídos de gastrotoxicidade

A inflamação é uma importante reação fisiológica que ocorre a uma resposta de proteção do organismo desencadeada por estímulos físicos, químicos e biológicos que podem gerar dor, edema e em alguns casos levar à disfunção do órgão ou tecido. Durante o processo inflamatório tem-se a participação de várias substâncias entre as quais: prostaglandinas, citocinas, histamina, serotonina entre outras. Entre as citocinas pró-inflamatórias pode-se destacar: a interleucina-1β, interleucina-6, interleucina-8 e o Fator de Necrose Tumoral-α. O principal fator limitante para uso de anti-inflamatórios não esteróides (AINEs) é sua toxicidade gastrintestinal, pois os AINEs de 1º geração como diclofenaco, ibuprofeno, ácido acetil salicílico e naproxeno inibem a COX-1 e a COX-2 promovendo a inibição de prostaglandinas importantes do processo fisiológico, como aquelas presentes nas células parietais do estômago, a responsável pela proteção gástrica. Utilizando-se da modificação molecular, planejou-se a obtenção de híbridos derivados de AAS, naproxeno, diclofenaco, ibuprofeno e cetoprofeno, visando obter compostos com menores índices de gastrotoxicidade. Foram obtidos os compostos N-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-2-hidroxibenzamida, N-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-2-(6-metoxi-2-naftil)propanamida, 2-{2-[(2,6-diclorofenil)amino]fenil}-N-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)acetamida, N-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-2-(4-isobutilfenil) propanamida e 2-(3-benzoilfenil)-N-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)propanamida. A modificação realizada não alterou a atividade anti-inflamatória para o modelo edema de pata e de contorção abdominal em relação aos AINEs controle, enquanto que para o teste de gastrotoxicidade todos os derivados apresentaram grau zero de lesão na mucosa gástrica, contra cinco, grau máximo de lesão dos AINEs controle.

Resumo (inglês)

The inflammation is an important physiologic reaction that occur to an answer of protection of the organism unchained by physical, chemical and biological stimulus that they can generate pain, edema and in some cases to take to the dysfunction of the organ or tissue. During the inflammatory process the participation of several substances is had among the ones which: prostaglandins, cytokines, hystamine, serotonine among another. Enter the pro-inflammatory cytokines it can stand out: interleukin-1β, interleukin-6, interleukin-8 and Tumor Necrosis Factor-α. The main factor limiting for use of antiinflammatory non steroids (AINEs) is its toxicity gastrointestinal, because AINEs of 1st generation as diclofenac, ibuprofen, acid salycilic and naproxen inhibit at COX-1 and COX-2 promoting the inhibition of important prostaglandins of the physiologic process, how those presents in the parietal cells of the stomach, the responsible for the gastric protection. Being used of the molecular modification, it drifted him the obtaining of hybrid derived of AAS, naproxen, diclofenac, ibuprofen and ketoprofen, seeking to obtain composed with smaller gastrotoxicity indexes. They were obtained the compositions N-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-yl)-2-hidroxibenzamide, N-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-yl)-2-(6-metoxi-2-naftil)propanamide, 2-{2-[(2,6-diclorophenil)amino]phenyil}-N-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-yl)acetamide, N-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-yl)-2-(4-isobutilphenyl) propanamide and 2-(3-benzoilphenyl)-N-(1,3-dioxoisoindolin-2-yl)propanamide. The accomplished modification didn't alter the activity antiinflammatory for the model paw edema and of abdominal contortion in relation to AINEs controls, while for the test of derived whole gastrotoxicity them they presented degree lesion zero in the mucous gastric, against five, maximum degree of lesion of AINEs controls.

Palavras-chave

Agentes anti-inflamatórios, Química farmacêutica, Farmacologia, Toxicologia

Idioma

Português

Citação

CASTRO, L. F. Obtenção de candidatos a fármacos anti-inflamatórios não esteroidais destituídos de gastrotoxicidade. 2011. 130 f. Tese (Doutoradoem Ciências Farmacêuticas) – Universidade Estadual Paulista (UNESP), Faculdade de Ciências Farmacêuticas, Araraquara, 2014.