Levantamentos sobre SNVs nos genes ARG1, ARG2 e NOS3 e seus desdobramentos na pré-eclampsia

Abstract

A pré-eclâmpsia (PE) é uma síndrome gestacional específica da gestação humana, sendo a principal causa de morte materna e perinatal no Brasil e no mundo, com uma fisiopatologia ainda não completamente esclarecida. O quadro sintomático característico é composto pelo aumento da pressão arterial >140/90mmHg a partir da 20ª semana de gestação e lesão de órgãos alvo como fígado, rins e sistema nervoso central. O microambiente bioquímico da PE é caracterizado pela presença de eROS (espécies reativas de oxigênio), fatores pró-inflamatórios e pró-hipertensivos na circulação materna, fatores esses resultantes da disfunção endotelial promovida pelo estresse oxidativo característico desta enfermidade. Sabe-se que um regulador endógeno da pressão arterial de extrema relevância é o óxido nítrico (NO), encontrado em baixa biodisponibilidade em gestantes com PE. O NO é produzido no endotélio vascular pela enzima eNOS (óxido nítrico sintase endotelial) a partir do substrato l-arginina, porém, esse substrato também é utilizado pelas arginases 1 e 2 (ARG1 e ARG2), e há portanto a possibilidade de que a competição da eNOS com a ARG1 e ARG2 pelo substrato levar a uma diminuição da biodisponibilidade de NO. Tanto a eNOS (óxido nítrico sintase), a qual é codificada pelo gene NOS3, quanto as arginases 1 e 2, codificadas pelos genes ARG1 e ARG2, respectivamente, possuem variações de único nucleotídeo, ou seja, variações alélicas do tipo SNV (ou comumente chamadas SNPs). Nesse sentido, o presente trabalho realizou uma revisão da literatura com o objetivo de entender uma possível relação das variações do tipo SNV nos genes ARG1, ARG2 e NOS3 com a PE. No gene NOS3, dois principais polimorfismos parecem ser fatores de risco para a PE ao favorecerem a diminuição da formação de NO: o rs1799983, que é uma variante missense também conhecida como Glu298Asp, cujo impacto parece ser no acoplamento na NOS3 ao caveolo membranar, diminuindo a efetividade de ativação da enzima; além de rs2070744, que é um SNP na região promotora do gene NOS3 (-786 T/C) apontado como capaz de diminuir a expressão da enzima em comparação com o alelo normal. As demais variantes ou outros tipos de impacto na doença (como fatores protetores, impactos na resposta farmacológica, marcadores prognósticos e outros marcadores etc.) necessitam mais estudos. Em relação as arginases, estas não aparentam possuir uma relação estreita com a fisiopatologia da PE, porém o polimorfismo rs3742879 de ARG2 foi apontado como fator na responsividade ao tratamento anti-hipertensivo na PE e maiores níveis de nitrito circulantes.