Farmacomagnetografia de sistemas gastrorretentivos flutuantes in vivo em diferentes estados prandiais avaliados por Biosusceptometria AC

O presente estudo teve como objetivo o desenvolvimento, caracterização e avaliação de um comprimido magnético flutuante capaz de prolongar o tempo de retenção gástrica (TRG), otimizando a absorção e a biodisponibilidade de fármacos cuja janela terapêutica está localizada na porção proximal do trato gastrointestinal. A proposta se baseou na aplicação da técnica de Biosusceptometria de Corrente Alternada (BAC) como ferramenta não invasiva para monitoramento em tempo real do comportamento gastrointestinal da forma farmacêutica, permitindo a correlação de parâmetros farmacotécnicos (in vitro), parâmetros de trânsito e farmacocinéticos (farmacomagnetografia/ in vivo). A formulação desenvolvida consistiu em uma matriz polimérica contendo hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), agente efervescente gerador de gás (bicarbonato de sódio) e ferrita de manganês como marcador magnético. Foram conduzidos estudos in vitro com o objetivo de avaliar a influência de variáveis fisiológicas simuladas (viscosidade/ pressão intragástrica) no desempenho da forma farmacêutica. Para isso, foram realizados ensaios em meios com diferentes viscosidades (1, 50, 120 e 320 mPa·s) e sob diferentes pressões intragástricas (760, 910 e 1060 mmHg), representando condições do estômago em jejum e alimentado. Foram avaliados parâmetros como tempo de início de flutuação (Floating Lag Time – FLT), tempo de retenção gástrica (Gastric Retention Time – GRT), tempo de trânsito orocecal (Orocecal Transit Time – OCTT) e tempo de trânsito intestinal (Small Intestinal Transit Time – SITT), considerando as variações impostas pelos estados prandiais (jejum/alimentado), bem como os efeitos da viscosidade e da pressão intragástrica. Os ensaios in vitro revelaram que tanto a viscosidade do meio quanto a pressão intragástrica impactam diretamente o desempenho do sistema flutuante. A elevação da viscosidade, simulando o estado alimentado (até 320 mPa·s), e o aumento da pressão intragástrica (até 1060 mmHg) resultaram em aumentos significativos no FLT, que variou de 4,46 ± 0,88 minutos em condições basais para até 38 ± 2,07 minutos nas condições de maior pressão e viscosidade. Esse atraso no início da flutuação está relacionado à maior resistência oferecida pelo meio para a difusão de fluidos para o interior da matriz, além do efeito mecânico da compressão causada pela pressão elevada. Observou-se também um aumento na área magnética do comprimido durante os testes, refletindo o processo de intumescimento da matriz e a subsequente redução da densidade até atingir a flutuabilidade. Nos estudos in vivo, conduzidos com voluntários saudáveis, os dados confirmaram os achados in vitro e forneceram uma visão mais abrangente do comportamento da formulação. No estado alimentado, os parâmetros FLT, GRT, OCTT e SITT apresentaram aumentos expressivos em relação ao estado de jejum. O FLT variou de 73,1 ± 16,9 minutos (jejum) para 107,5 ± 29,8 minutos (alimentado), enquanto o GRT passou de 139,4 ± 25,3 minutos para 190,2 ± 47,7 minutos, demonstrando uma retenção significativamente prolongada no estômago quando associado à presença de alimento. De forma similar, o OCTT aumentou de 241,9 ± 18,7 minutos (jejum) para 300 ± 46,4 minutos (alimentado), e o SITT, calculado pela diferença entre OCTT e GRT, apresentou elevação de 102,5 ± 14,8 minutos no estado de jejum para 109,8 ± 18,7 minutos no estado alimentado, indicando que o trânsito pelo intestino delgado sofreu leve aumento, mas de menor magnitude em relação às variações observadas na fase gástrica. A análise farmacocinética, realizada de forma integrada à monitorização biomagnética (farmacomagnetografia), revelou que os parâmetros cinéticos foram diretamente impactados pela variação no tempo de retenção gástrica. No estado de jejum, o tempo para atingir a concentração plasmática máxima (Tmax) foi de 2,3 ± 0,4 horas, enquanto no estado alimentado aumentou para 3,7 ± 0,5 horas, refletindo o prolongamento da retenção gástrica e o atraso na liberação do fármaco. A concentração plasmática máxima (Cmax) também sofreu alteração, reduzindo-se de 4,8 ± 0,7 μg/mL (jejum) para 3,9 ± 0,5 μg/mL (alimentado), evidenciando uma liberação mais gradual da substância. Por outro lado, a área sob a curva (AUC₀–∞) aumentou de 27,5 ± 3,4 μg·h/mL (jejum) para 31,8 ± 4,1 μg·h/mL (alimentado), demonstrando que a retenção gástrica prolongada favoreceu um aumento na biodisponibilidade total do fármaco. De forma integrada, os resultados demonstram que o sucesso dos sistemas gastrorretentivos está diretamente condicionado à interação entre os aspectos farmacotécnicos da formulação como a composição polimérica, a eficiência do agente gerador de gás e a incorporação do marcador magnético e os fatores fisiológicos como viscosidade do conteúdo intragástrico, pressão interna do estômago e padrões de motilidade regulados pelo complexo motor migratório (CMM). A técnica BAC demostrou-se uma ferramenta robusta, não invasiva, precisa e de baixo custo, capaz de monitorar em tempo real o posicionamento e o comportamento da forma farmacêutica no trato gastrointestinal, além de possibilitar a correlação direta entre tempos de trânsito e os parâmetros farmacocinéticos, consolidando a farmacomagnetografia como uma abordagem metodológica inovadora no desenvolvimento de formas farmacêuticas de liberação modificada. Portanto, este estudo fornece uma contribuição significativa para o avanço das tecnologias de liberação controlada, apresentando não apenas um sistema farmacêutico flutuante magnético eficaz, mas também uma metodologia analítica que permite avaliar de forma abrangente a interação entre formulação e fisiologia gastrointestinal, com aplicações diretas tanto em pesquisa quanto em desenvolvimento industrial e clínico.

Palavras-chave

Sistemas gastrorretentivos, Farmacomagnetografia, Metronidazol, Biosusceptometria de Corrente Alternada, Estado prandial, Biodisponibilidade

Idioma

Português

Citação

RODRIGUES, Gustavo Serafim. Farmacomagnetografia de sistemas gastrorretentivos flutuantes in vivo em diferentes estados prandiais avaliados por Biosusceptometria AC. 2025. Orientador: José Ricardo de Arruda Miranda. Tese (Doutorado em Ciências Biomoleculares e Farmacológicas ) – Instituto de Biociências, Universidade Estadual Paulista (UNESP), Botucatu, 2025.