O potencial terapêutico da proteína Klotho no tratamento de doenças associadas à ATP1A

Abstract

A Bomba de Sódio e Potássio (NKA, ou ATP1) é uma proteína expressa em todas as células, essencial para a manutenção de gradientes eletroquímicos através das membranas celulares. A desregulação dessa bomba compromete uma série de processos biológicos, como, por exemplo, a comunicação celular e a transmissão de impulsos nervosos. A NKA consiste em um complexo formado por três subunidades, alfa (ATP1A), beta e gama, sendo a subunidade alfa responsável pela hidrólise do ATP e transporte iônico, e, por sua vez, apresenta quatro isoformas, alfa-1, alfa-2, alfa-3 e alfa-4. Por conseguinte, a expressão alterada ou atividade defeituosa destas isoformas (ATP1A1-4) pode contribuir para a ocorrência de uma série de doenças, como Glioblastoma, Esclerose Múltipla, Síndrome de Angelman, dentre outras. Já a Klotho (KL) é uma proteína antienvelhecimento, cuja expressão aumenta significativamente após o nascimento e na idade adulta, e há uma diminuição no envelhecimento. Ela se apresenta sob duas formas, transmembrana e solúvel, sendo expressa predominantemente no túbulo contorcido distal do rim, glândulas paratireóides e plexo coróide do cérebro. Além disso, KL é capaz de regular a atividade da bomba NKA, motivo pelo qual se pode hipotetizar que o tratamento com KL apresenta efeitos benéficos diante das doenças marcadas por desregulação da NKA. Assim, o objetivo deste trabalho é analisar o potencial terapêutico da proteína KL frente às doenças associadas à disfunção de ATP1A, a partir da capacidade comprovada (ATP1A1) ou possível (ATP1A2 ou ATP1A3) da regulação da NKA, bem como trazer sugestões para o estudo dessa interação e suas aplicações. Para isso, foi conduzida uma revisão bibliográfica nas bases de dados Embase, Biblioteca Virtual em Saúde e PubMed, usando termos específicos. Em complemento, foi realizada uma análise in silico da homologia das isoformas da ATP1A. Como resultados, foram encontrados diversos estudos apontando para uma regulação positiva altamente provável de ATP1A2 ou ATP1A3 por KL, incluindo alta porcentagem de homologia das isoformas de camundongo entre si e em relação às isoformas humanas. Quanto às doenças associadas à ATP1A, observou-se que grande parte é marcada por diminuição da atividade e/ou expressão das isoformas, apesar de existirem casos onde estes parâmetros variam a depender da isoforma. Em conclusão, os dados sugerem que KL pode ser usada como cotratamento para um amplo número de patologias, o que fomenta estudos para validar a regulação das demais isoformas, em humanos e em diferentes tecidos, e para validar sua aplicabilidade frente às doenças abordadas.

The Sodium-Potassium-EXchanging ATPase (NKA, or ATP1) is a protein expressed in all cells, essential for maintaining electrochemical gradients across cell membranes. Dysregulation of this pump compromises a number of biological processes, such as cell communication and nerve impulse transmission. NKA consists of a complex formed by three subunits, alpha (ATP1A), beta, and gamma, with the alpha subunit responsible for ATP hydrolysis and ion transport. The alpha subunit presents four isoforms: alpha-1, alpha-2, alpha-3, and alpha-4. Consequently, altered expression or defective activity of these isoforms (ATP1A1-4) can contribute to the occurrence of a number of diseases, such as Glioblastoma, Multiple Sclerosis, Angelman Syndrome, among others. Klotho (KL) is an anti-aging protein whose expression increases significantly after birth and into adulthood, and decreases with aging. It exists in two forms, transmembrane and soluble, and is predominantly expressed in the distal convoluted tubule of the kidney, parathyroid glands, and choroid plexus of the brain. Furthermore, KL is capable of regulating NKA pump activity, which suggests that treatment with KL may have beneficial effects in diseases characterized by NKA dysregulation. Therefore, the aim of this study is to analyze the therapeutic potential of the KL protein in diseases associated with ATP1A dysfunction, based on its proven (ATP1A1) or possible (ATP1A2 or ATP1A3) ability to regulate NKA, as well as to suggest different approaches to the study of this interaction and its applications. To this end, a literature review was conducted in the Embase, Virtual Health Library, and PubMed databases using specific search terms. In addition, an in silico analysis of ATP1A isoform homology was performed. The results revealed several studies pointing to a highly probable upregulation of ATP1A2 or ATP1A3 by KL, including a high percentage of homology between mouse isoforms and human isoforms. Regarding ATP1A-associated diseases, it was observed that a large proportion are marked by decreased activity and/or expression of the isoforms, although there are cases where these parameters vary depending on the isoform. In conclusion, the data suggest that KL can be used as a co-treatment for a wide range of pathologies, which encourages studies to validate the regulation of other isoforms in humans and in different tissues, and to validate its applicability to the diseases discussed.