Publicação: Síntese e atividade antibacteriana e antimicobacteriana de isobavachalcona e seus análogos
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Data
Autores
Orientador
Regasini, Luis Octavio 
Coorientador
Pós-graduação
Química - IBILCE 33004153077P8
Curso de graduação
Título da Revista
ISSN da Revista
Título de Volume
Editor
Universidade Estadual Paulista (Unesp)
Tipo
Tese de doutorado
Direito de acesso
Acesso aberto
Resumo
Resumo (português)
A isobavachalcona (IBC) é uma chalcona prenilada de ocorrência natural com atividade antibacteriana bem conhecida contra bactérias patogênicas, incluindo espécies resistente a múltiplos fármacos. Considerando as evidências das propriedades farmacológicas de IBC, 25 análogos de IBC com modificações nos anéis aromáticos A e B, assim como na ponte trans-enônica foram planejados e sintetizados. Dentre esses, seis análogos são chalconas de ocorrência natural (isoliquiritigenina, xantoangelol, isocordoína, hayeanachalcona, morachalcona A e corilifol B) e quinze são substâncias inéditas. As substâncias foram sintetizadas em cinco a sete etapas, incluindo iodação regiosseletiva, condensação aldólica de Claisen-Schmidt, acoplamento de Suzuki-Miyuara, reduções, e rearranjo [1,3]-sigmatrópico, obtendo rendimentos globais de 1 a 37%. Inicialmente, a atividade antibacteriana da IBC e análogos foi avaliada in vitro contra Staphylococcus aureus sensível (MSSA) e resistente à meticilina (MRSA). Nove substâncias (IBC, IBC 1‒IBC 4, IBC 8, IBC 22, IBC 23, e DHIBC) mostraram valores de concentração inibitória mínima (CIM) entre 1,56 e 12,5 µg/mL contra MSSA e MRSA. IBC e seu regioisômero, 2-hidroxi-isocordoína (IBC 2), foram os mais promissores contra MSSA (CIM = 1,56 µg/mL) e MRSA (CIM = 3,12 µg/mL), com baixa toxicidade contra queratinócitos humanos. IBC e IBC 2 inibiram mais de 50% da formação de biofilme de MSSA e MRSA em concentrações subinibitórias. IBC e IBC 2 provocaram danos à membrana de Bacillus subtilis. Bioensaios adicionais demonstraram que IBC e IBC 2 possuem um espectro de ação antibacteriana contra Streptococcus pneumoniae (CIM = 50 µg/mL), Streptococcus sanguinis (CIM = 3,12 µg/mL), Streptococcus sobrinus (CIM = 6,25‒12,5 µg/mL), Streptococcus mutans (CIM = 6,25 µg/mL). Adicionalmente a IBC 2 também demonstrou atividade contra espécies Gram-negativa de Helicobacter pylori (CIM = 3,90 µg/mL) e Klebsiella pneumoniae (MIC = 100 µg/mL). A atividade antimicobacteriana da IBC e análogos foi avaliada contra Mycobacterium tuberculosis H37Rv. Doze chalconas preniladas (IBC, IBC 1‒IBC 3, IBC 6, IBC 7, IBC 10, IBC 13‒IBC 16, IBC 22 e IBC 23) demonstraram atividade antimicobacteriana contra M. tuberculosis com CIM90 (concentração inibitória mínima de 90%) de 2,7 a 25 µg/mL. A nitrochalcona (IBC 14, CIM90 = 2,7 µg/mL) e a trifluormetilchalcona (IBC 13, CIM90 = 3,8 µg/mL) foram as chalconas antimicobacterianas mais potentes. Esses resultados corroboram IBC como uma estrutura privilegiada na descoberta e desenvolvimento de novos derivados biologicamente ativos para combater bactérias patogênicas humanas.
Resumo (inglês)
Isobavachalcone (IBC) is a naturally occurrence prenylated compound with well-known antibacterial activity against pathogenic bacteria, including multidrug resistant species. Considering the pharmacological evidences of IBC, 25 analogs of IBC with modifications on aromatic rings A and B and at the trans-enonic bridge. Among them, six analogs are naturally occurrence (isoliquiritigenin, xanthoangelol, isocordoin, hayeanachalcone, morachalcone A and corylifol B) and fifteen are new chemical entities. The compounds were synthesized in five to seven steps, including regioselective iodination, Claisen-Schmidt aldol condensation, Suzuki-Miyuara coupling, reductions, and [1,3]-sigmatropic rearrangement, obtaining overall yields from 1 to 37 %. First, IBC and analogs were evaluated in vitro against standard strains of Methicillin-Susceptible Staphylococcus aureus (MSSA) and Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus (MRSA). Nine compounds (IBC, IBC 1‒ IBC 4, IBC 8, IBC 22, IBC 23, and DHIBC) showed Minimal Inhibitory Concentration (MIC) values between 1.56 and 12.5 µg/mL against MSSA and MRSA. IBC and its regioisomer, 2-hydroxycordoin (IBC 2), were the most promising compounds against MSSA (MIC = 1.56 µg/mL) and MRSA (MIC = 3.12 µg/mL) with low toxicity against human keratinocytes. IBC and IBC 2 inhibited more than 50% of MSSA and MRSA biofilm formation in subinhibitory concentrations. IBC and IBC 2 caused damage to membrane of Bacillus subtilis. Additional bioassays demonstrated that IBC and IBC 2 have a spectral of antibacterial action against Streptococcus pneumoniae (MIC = 50 µg/mL), Streptococcus sanguinis (MIC = 3.12 µg/mL), Streptococcus sobrinus (MIC = 6.25‒12.5 µg/mL), and Streptococcus mutans (MIC = 6.25 µg/mL). Additionally, IBC 2 demonstrated also demonstrated antibacterial activity against Gram-negative species of Helicobacter pylori (MIC = 3.90 µg/mL) and Klebsiella pneumoniae (MIC = 100 µg/mL). Antimycobacterial activity of IBC and analogs was evaluated against Mycobacterium tuberculosis H37Rv. Twelve compounds (IBC, IBC 1‒IBC 3, IBC 6, IBC 7, IBC 10, IBC 13‒IBC 16, IBC 22 and IBC 23) showed antimycobacterial activity against M. tuberculosis with MIC90 (minimal inhibitory concentration of 90%) ranging from 2.7 to 25 µg/mL. Nitrochalcone (IBC 14, MIC = 2.7 µg/mL) and trifluoromethylchalcone (IBC 13, MIC = 3.8 µg/mL) were the most potent antimycobacterial chalcones. These results corroborate IBC as a privileged structure for discovery and development of new biologically active derivatives against human pathogenic bacteria.
Descrição
Palavras-chave
Bactérias, Biofilme, Chalcona, Isoprenila, Tuberculose, Bacteria, Biofilm, Chalcones, Isoprenyl, Tuberculosis
Idioma
Português
