Ortopaladação da L-fenilalanina-metil-éster: síntese, caracterização, reatividade e estudos biológicos

Abstract

O câncer é a segunda maior causa de morte no mundo, precedido apenas pelas doenças cardiovasculares. O Global Cancer Observatory estima que até 2040 observar-se-á um aumento de 30,2 milhões de novos casos de câncer, em ambos os sexos com idades na faixa de 0-85 anos. Diante da grande problemática do câncer, a busca por novas substâncias antitumorais que superem as limitações dos medicamentos em uso atualmente constitui um dos pilares mais importantes da pesquisa científica. Desde a descoberta da atividade antitumoral do metalofármaco cisplatina, vários complexos inorgânicos e organometálicos emergiram como potenciais metalofármacos que venham a superar as limitações comuns do uso clínico da cisplatina, como a toxicidade e a resistência. Nesse contexto, os complexos ortopaladados são bastante promissores, especialmente pela similaridade química entre os metais paládio(II) e platina(II), como também por proporcionarem que compostos de tendência não genotóxica possam ser obtidos. Na presente tese de doutorado, seis novos ortopaladados da L-fenilalanina-metil- éster (LFME) foram obtidos, sendo: um dímero de azida de fórmula [Pd(C2,NLFME)(μ-N3)]2, quatro complexos de fórmula geral [Pd(C2,N-LFME)(X)(PTA)], onde X = Br, Cl, I, N3 e PTA = 1,3,5-triazo-7-fosfoadamantano; e um complexo resultante do produto da reação de cicloadição 1,3-dipolar: [Pd(C2,N-LFME)(Tria)(PTA)], onde Tria = triazolato. Os complexos foram devidamente caracterizados através das técnicas de RMN (¹H, 13C e 31P) e 15N para os derivados de azida; Espectrometria de Massas (ESI) (com exceção do [Pd(C2,N-LFME)(Br)(PTA)]), análise elementar (C,H,N,S) e DRX em monocristal (somente [Pd(C2,N-LFME)(Br)(PTA)]). Ensaios in vitro de viabilidade celular do [Pd(C2,N-LFME)(Br)(PTA)] frente às linhagens tumorais A549 (pulmão), MDA-MB-231 (mama) e A2780 (ovário) demonstraram uma maior atividade do composto contra a linhagem A2780, além de uma baixa toxicidade frente a linhagem não tumoral MRC-5 (pulmão). Os estudos de interação com as biomoléculas Albumina de Soro Humano (HSA) e DNA revelaram uma afinidade considerável pela HSA, porém uma baixa afinidade pelo DNA.

Cancer is the second leading cause of death in the world, preceded only by cardiovascular diseases. The Global Cancer Observatory estimates that by 2040 there will be an increase of 30.2 million new cases of cancer, in both sexes aged 0- 85 years. Faced with the great problem of cancer, the search for new antitumor substances that overcome the limitations of drugs currently in use is one of the most important pillars of scientific research. Since the discovery of the antitumor activity of the metallopharmaceutical cisplatin, several inorganic and organometallic complexes have emerged as potential metallodrugs that may overcome the common limitations of the clinical use of cisplatin, such as toxicity and resistance. In this context, the orthopalladated complexes are very promising, especially due to the chemical similarity between palladium(II) and platinum(II) metals, as well as providing that nongenotoxic compounds can be obtained. In the present doctoral thesis, six new orthopalladated L-phenylalanine-methyl-ester (LFME) complexes were obtained, namely: an azide dimer with the formula [Pd(C2,N-LFME)(μ-N3)]2, four complexes with the formula general [Pd(C2,N-LFME)(X)(PTA)], where X = Br, Cl, I, N3 and PTA = 1,3,5-triazo-7-phosphoadamantane; and a complex resulting from the 1,3-dipolar cycloaddition reaction: [Pd(C2,N-LFME)(Tria)(PTA)], where Tria = triazolate. The complexes were properly characterized by NMR techniques (¹H, 13C and 31P) and 15N for the azide derivatives; Mass Spectrometry (ESI) (with the exception of [Pd(C2,NLFME)(Br)(PTA)]), elemental analysis (C,H,N,S) and single crystal XRD (only [Pd(C2,N-LFME)(Br)(PTA)]). In vitro cell viability assays of [Pd(C2,N-LFME)(Br)(PTA)] against tumor cell lines A549 (lung), MDA-MB-231 (breast) and A2780 (ovary) demonstrated greater activity of compound against the A2780 lineage, in addition to low toxicity against the non-tumor MRC-5 lineage (lung). Interaction studies with the biomolecules Human Serum Albumin (HSA) and DNA revealed a considerable affinity for HSA, but a low affinity for DNA.